[發明專利]一種尼爾雌醇的合成工藝

有效

• 申請號: 201910068234.2
• 申請日: 2019-01-24
• 公開（公告）號: CN109721634B
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發明（設計）人: 李曉龍;華吉濤
• 申請（專利權）人: 上海新華聯制藥有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 上海華工專利事務所(普通合伙) 31104
• 代理人: 繆利明

1.一種尼爾雌醇的合成工藝，其特征在于，以乙炔化物為原料，包括如下制備步驟：

第一步、縮酮反應

乙炔化物與有機酮類發生縮酮反應，然后往縮酮反應后的體系中加入適量純化水，攪拌均勻后，靜置，經過濾、洗滌、干燥，得到含縮酮的混合物；所述乙炔化物為17α-乙炔化物和17β-乙炔化物的混合物，其中，所述17α-乙炔化物的結構式如式(I)所示，17β-乙炔化物的結構式如式(II)所示；所述有機酮為丙酮或甲基異丁基酮；

第二步、一次精制

第一步的含縮酮的混合物與適量乙酸乙酯打漿，經過回流、靜置、過濾、乙酸乙酯洗滌、干燥，得到17α-乙炔化物粗品；其中：含縮酮的混合物與乙酸乙酯的質量體積比為1:(1.0～2.0)g/ml；

第三步、二次精制

第二步的17α-乙炔化物粗品在無水乙醇中回流并脫色、過濾、濾液濃縮至干，然后加入適量乙酸乙酯，繼續濃縮至糊狀，靜置、過濾，所得濾餅無需干燥，上述操作重復1～2遍，并將最后一遍得到的濾餅干燥，得到17α-乙炔化物精品；

第四步、醚化反應

反應器內一次性加入配方量的第三步的17α-乙炔化物精品，無水碳酸鉀、無水乙醇和溴代環戊烷，中控，直至17α-乙炔化物的原料點≤0.5％，反應結束，經過濾、濾液濃縮至干，得到含尼爾雌醇的產物，然后加入適量石油醚、過濾，得到的濾餅用適量二氯甲烷溶解，并用稀酸水溶液洗滌，再水洗至中性，分離出二氯甲烷層，減壓濃縮至糊狀，過濾，得到尼爾雌醇粗品；其中：

所述17α-乙炔化物精品與無水乙醇的質量體積比為1:(20～50)g/ml；

加入的無水碳酸鉀的質量為加入的17α-乙炔化物精品質量的2.5～3倍；

加入的17α-乙炔化物精品與加入的溴代環戊烷的質量體積比為1:(1.0～2.5)g/ml；

加入的17α-乙炔化物精品與加入的二氯甲烷的質量體積比為1:(10～20)g/ml；

第五步、產品一次精制

第四步的尼爾雌醇粗品中加入適量乙醇，加熱至溶清，降溫至0～10℃，靜止4小時以上，過濾，檢測濾餅的雜質含量，如不合格，則重復上述操作直至雜質合格，得到雜質合格的濕品；

第六步、產品二次精制

第五步的雜質合格的濕品，加入適量乙酸乙酯溶清，減壓濃縮至糊狀，再加入石油醚或正己烷，攪勻、靜置、過濾、烘干，得到尼爾雌醇精品。

2.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的合成工藝，其特征在于，所述第一步中，所述乙炔化物與所述有機酮的質量體積比為1:(0.5～2)g/ml，所述縮酮反應的時間為3～4小時；所述乙炔化物與所述純化水的質量體積比為1:(15～25)g/ml。

3.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的合成工藝，其特征在于，所述第一步中，所述縮酮反應采用高氯酸為催化劑。

4.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的合成工藝，其特征在于，所述第一步中，往縮酮反應后的反應體系中加入純化水，攪拌均勻后，靜置1～3小時，然后過濾，濾餅用有機堿或無機堿的水溶液淋洗，再用水洗滌至洗滌液為pH中性，干燥，得到含縮酮的混合物。

5.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的合成工藝，其特征在于，所述第三步中的回流步驟，所述17α-乙炔化物粗品與無水乙醇的質量體積比為1:(20～50)g/ml；所述17α-乙炔化物粗品與乙酸乙酯的質量體積比為1:(1～3)g/ml。

6.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的合成工藝，其特征在于，所述第四步中，醚化反應的反應時間為4～6小時，直至17α-乙炔化物的原料點≤0.5％，反應結束。

7.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的合成工藝，其特征在于，所述第五步中，所述尼爾雌醇粗品與乙醇的質量體積比為1:(3～5)g/ml；所述的乙醇可以為無水乙醇或含水乙醇。