[發(fā)明專利]作為激酶抑制劑的吡咯并吡啶

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910068067.1
• 申請(qǐng)日: 2009-05-13
• 公開（公告）號(hào): CN109942575A
• 公開（公告）日: 2019-06-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 伊萬.勒休勞;詹姆斯.F.布萊克;英德拉尼.W.岡瓦達(dá)納;彼得.J.莫爾;埃利.M.華萊士;王斌;馬克.奇卡萊利;邁克爾.萊昂
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陣列生物制藥公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;C07D519/00;A61K31/4545;A61K31/444;A61K31/437;A61K31/506;A61K31/501;A61K31/497;A61K31/498;A61K31/55;A61P35/00;A61P25/28;A61P9
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 曹立莉

1.選自式I的化合物及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

A選自直連鍵或CRaRb；

R1選自氫、鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)、苯基及5或6元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)、苯基或雜芳基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；

R2選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部分不飽和C3-C6環(huán)烷基、苯基、飽和或部分不飽和4至6元雜環(huán)、5或6元雜芳基、8至10元二環(huán)芳基、8至10元二環(huán)雜環(huán)及8至10元二環(huán)雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)、雜芳基及芳基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：OH、CN、鹵素、氧代(除了不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中所述苯基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；

R3與R4獨(dú)立地選自氫或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環(huán)烷基任選地取代的C1-C4烷基，或

R3與R4和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；

R5選自氫與CH3，或

A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；

R6選自氫、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及環(huán)丙基，或

A為直連鍵，R6a為氫，且R3與R6和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；

R6a選自氫、F、OH及CH3；

R7為氫，或

A為CRaRb，且R3與R7和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；

Ra為氫，或

R4與Rb不存在，且R3與Ra和它們所連接的原子一起形成5或6元芳族環(huán)；

Rb為氫或不存在；

Rc與Rd獨(dú)立地選自氫與C1-C3烷基，或

Rc與Rd和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；

Re與Rf獨(dú)立地選自氫與C1-C3烷基；

Rg與Rh獨(dú)立地選自氫與C1-C3烷基；

Ri為C1-C3烷基；且

p為0、1、2或3。

2.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

3.一種預(yù)防或治療由CHK1所調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，其包括對(duì)需要此種治療的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。

4.一種預(yù)防或治療癌癥的方法，其包括對(duì)需要此種治療的哺乳動(dòng)物單獨(dú)地給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物以及組合有一種或多種具有抗癌性質(zhì)的另外的化合物。

5.一種在哺乳動(dòng)物中治療過度增生疾病的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。

6.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療過度增生疾病的藥物中的用途。

7.權(quán)利要求1所述的化合物在制備作為CHK1抑制劑用于治療經(jīng)受癌癥療法的患者的藥物中的用途。

8.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物，用于治療過度增生疾病。

9.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物，用于治療癌癥。

10.一種制備式I(或10、11、15或18)化合物的方法，所述方法包括：

(a)在標(biāo)準(zhǔn)S_NAr反應(yīng)條件下使式9化合物與經(jīng)適當(dāng)取代的胺反應(yīng)，制備式10化合物，

式9化合物：

其中R^1b為鹵素、CF₃及-O(C₁-C₆烷基)，其中所述烷基可用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：鹵素、CN、CF₃、C₁-C₃烷基、-O(C₁-C₃烷基)及NR^cR^d；R²選自C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)、-NH(C₁-C₆烷基)、飽和或部分不飽和C₃-C₆環(huán)烷基、苯基、飽和或部分不飽和4至6元雜環(huán)、5或6元雜芳基、8至10元二環(huán)芳基、8至10元二環(huán)雜環(huán)及8至10元二環(huán)雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)、雜芳基及芳基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：OH、CN、鹵素、氧代(除了不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF₃、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-SO₂Rⁱ、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、NR^eR^f及苯基，其中所述苯基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：OH、CN、鹵素、CF₃、C₁-C₃烷基、-O(C₁-C₃烷基)及NR^gR^h；R^c與R^d獨(dú)立地選自氫與C₁-C₃烷基，或R^c與R^d和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R^e與R^f獨(dú)立地選自氫與C₁-C₃烷基；R^g與R^h獨(dú)立地選自氫與C₁-C₃烷基；且Rⁱ為C₁-C₃烷基；

所述經(jīng)適當(dāng)取代的胺具有下式：

其中A選自直連鍵或CR^aR^b；R³選自氫或用OH、F、-O(C₁-C₃烷基)或C₃-C₆環(huán)烷基任選地取代的C₁-C₄烷基；R⁵選自氫與CH₃，或A為CR^aR^b，R^a與R^b為氫，且R³與R⁵和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R⁶選自氫、F、OH、-OCH₃、C₁-C₃烷基及環(huán)丙基，或A為直連鍵，R^6a為氫，且R³與R⁶和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R^6a選自氫、F、OH及CH₃；R⁷為氫，或A為CR^aR^b，且R³與R⁷和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R^a為氫，或R⁴與R^b不存在，且R³與R^a和它們所連接的原子一起形成5或6元芳族環(huán)；R^b為氫或不存在；p為0、1、2或3；且PG為保護(hù)基(例如Boc、CBz、芐基或R⁴，其中R⁴選自氫或用OH、F、-O(C₁-C₃烷基)或C₃-C₆環(huán)烷基任選地取代的C₁-C₄烷基，或R³與R⁴和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán))；

式10化合物：

(b)對(duì)式10化合物進(jìn)行烷基化，得到式11化合物，

式10化合物：

其中R^1b為鹵素、CF₃、-O(C₁-C₆烷基)，其中所述烷基可用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：鹵素、CN、CF₃、C₁-C₃烷基、-O(C₁-C₃烷基)及NR^cR^d；R²選自C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)、-NH(C₁-C₆烷基)、飽和或部分不飽和C₃-C₆環(huán)烷基、苯基、飽和或部分不飽和4至6元雜環(huán)、5或6元雜芳基、8至10元二環(huán)芳基、8至10元二環(huán)雜環(huán)及8至10元二環(huán)雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)、雜芳基及芳基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：OH、CN、鹵素、氧代(除了不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF₃、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-SO₂Rⁱ、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、NR^eR^f及苯基，其中所述苯基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：OH、CN、鹵素、CF₃、C₁-C₃烷基、-O(C₁-C₃烷基)及NR^gR^h；R^c與R^d獨(dú)立地選自氫與C₁-C₃烷基，或R^c與R^d和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R^e與R^f獨(dú)立地選自氫與C₁-C₃烷基；R^g與R^h獨(dú)立地選自氫與C₁-C₃烷基；Rⁱ為C₁-C₃烷基；A選自直連鍵或CR^aR^b；R³選自氫或用OH、F、-O(C₁-C₃烷基)或C₃-C₆環(huán)烷基任選地取代的C₁-C₄烷基；R⁵選自氫與CH₃，或A為CR^aR^b，R^a與R^b為氫，且R³與R⁵和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R⁶選自氫、F、OH、-OCH₃、C₁-C₃烷基及環(huán)丙基，或A為直連鍵，R^6a為氫，且R³與R⁶和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R^6a選自氫、F、OH及CH₃；R⁷為氫，或A為CR^aR^b，且R³與R⁷和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R^a為氫，或R⁴與R^b不存在，且R³與R^a和它們所連接的原子一起形成5或6元芳族環(huán)；R^b為氫或不存在；且p為0、1、2或3；

式11化合物：

其中R^4a為C₁-C₄烷基；

(c)保護(hù)式12化合物，

式12化合物：

其中R^1a為鹵素或OH；R²選自C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)、-NH(C₁-C₆烷基)、飽和或部分不飽和C₃-C₆環(huán)烷基、苯基、飽和或部分不飽和4至6元雜環(huán)、5或6元雜芳基、8至10元二環(huán)芳基、8至10元二環(huán)雜環(huán)及8至10元二環(huán)雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)、雜芳基及芳基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：OH、CN、鹵素、氧代(除了不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF₃、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-SO₂Rⁱ、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、NR^eR^f及苯基，其中所述苯基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：OH、CN、鹵素、CF₃、C₁-C₃烷基、-O(C₁-C₃烷基)及NR^gR^h；R^e與R^f獨(dú)立地選自氫與C₁-C₃烷基；R^g與R^h獨(dú)立地選自氫與C₁-C₃烷基；Rⁱ為C₁-C₃烷基；A選自直連鍵或CR^aR^b；R³選自氫或用OH、F、-O(C₁-C₃烷基)或C₃-C₆環(huán)烷基任選地取代的C₁-C₄烷基；R⁵選自氫與CH₃，或A為CR^aR^b，R^a與R^b為氫，且R³與R⁵和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R⁶選自氫、F、OH、-OCH₃、C₁-C₃烷基及環(huán)丙基，或A為直連鍵，R^6a為氫，且R³與R⁶和它們所連接的原子一起形成5元環(huán)；R^6a選自氫、F、OH及CH₃；R⁷為氫，或A為CR^aR^b，且R³與R⁷和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R^a為氫，或R⁴與R^b不存在，且R³與R^a和它們所連接的原子一起形成5或6元芳族環(huán)；R^b為氫或不存在；p為0、1、2或3；且PG為保護(hù)基(例如叔-丁氧羰基或?qū)?甲氧基芐基)；

進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)；且

對(duì)所述化合物進(jìn)行脫保護(hù)，得到式15化合物，

式15化合物：

其中R^1c為C₁-C₆烷基、C₃-C₆環(huán)烷基、苯基或5或6元雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基或雜芳基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：鹵素、CN、CF₃、C₁-C₃烷基、-O(C₁-C₃烷基)及NR^cR^d；且R^c與R^d獨(dú)立地選自氫與C₁-C₃烷基，或R^c與R^d和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；及

(d)對(duì)式16化合物進(jìn)行官能化，

式16化合物：

其中R²選自C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)、-NH(C₁-C₆烷基)、飽和或部分不飽和C₃-C₆環(huán)烷基、苯基、飽和或部分不飽和4至6元雜環(huán)、5或6元雜芳基、8至10元二環(huán)芳基、8至10元二環(huán)雜環(huán)及8至10元二環(huán)雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)、雜芳基及芳基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：OH、CN、鹵素、氧代(除了不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF₃、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-SO₂Rⁱ、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、NR^eR^f及苯基，其中所述苯基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：OH、CN、鹵素、CF₃、C₁-C₃烷基、-O(C₁-C₃烷基)及NR^gR^h；R^e與R^f獨(dú)立地選自氫與C₁-C₃烷基；R^g與R^h獨(dú)立地選自氫與C₁-C₃烷基；Rⁱ為C₁-C₃烷基；A選自直連鍵或CR^aR^b；R³選自氫或用OH、F、-O(C₁-C₃烷基)或C₃-C₆環(huán)烷基任選地取代的C₁-C₄烷基；R⁵選自氫與CH₃，或A為CR^aR^b，R^a與R^b為氫，且R³與R⁵和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R⁶選自氫、F、OH、-OCH₃、C₁-C₃烷基及環(huán)丙基，或A為直連鍵，R^6a為氫，且R³與R⁶和它們所連接的原子一起形成5元環(huán)；R^6a選自氫、F、OH及CH₃；R⁷為氫，或A為CR^aR^b，且R³與R⁷和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R^a為氫，或R⁴與R^b不存在，且R³與R^a和它們所連接的原子一起形成5或6元芳族環(huán)；R^b為氫或不存在；p為0、1、2或3；PG為保護(hù)基，例如Boc、CBz、芐基或R⁴；且R⁴選自氫或用OH、F、-O(C₁-C₃烷基)或C₃-C₆環(huán)烷基任選地取代的C₁-C₄烷基，或R³與R⁴和它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；

接著脫保護(hù)，得到式18化合物，

式18化合物：

其中R^1d為氫或-S(C₁-C₆烷基)。