[發(fā)明專利]一種治療肝細胞癌的藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910065497.8
• 申請日: 2019-01-23
• 公開（公告）號: CN109718366B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 洪雪輝
• 申請（專利權(quán)）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K38/45
• 分類號: A61K38/45;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 廈門市首創(chuàng)君合專利事務(wù)所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭;姜謐

本發(fā)明公開了一種治療肝細胞癌的藥物組合物及其應(yīng)用，其有效成分包括雙特異性酪氨酸?(Y)?磷酸化調(diào)節(jié)激酶3，該雙特異性酪氨酸?(Y)?磷酸化調(diào)節(jié)激酶3對NCOA3進行磷酸化，破壞NOCA3與ATF4的結(jié)合，引起ATF4的轉(zhuǎn)錄活性的抑制，從而下調(diào)嘌呤代謝的發(fā)生，顯著抑制了HCC異種移植腫瘤模型中的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物工程技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療肝細胞癌的藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3(Dyrk3)是哺乳動物激酶家族的五個成員之一，其包括Dyrk1A，Dyrk1B，Dyrk2，Dyrk3和Dyrk4(1)。雖然該家族在催化結(jié)構(gòu)域中具有高度保守的氨基酸序列，在活化環(huán)中具有Tyr-X-Tyr基序，但它們的N-和C-末端區(qū)域完全不同。大量研究證實了Dyrk家族激酶在各種人類疾病中的重要作用，特別是在不同類型的人類腫瘤中。以前的研究報道Dyrk1A和Dyrk1B促進癌細胞增殖和侵襲。相反，Dyrk2被鑒定為肝細胞癌(HCC)和CRC中的腫瘤抑制因子。外顯子組測序和陣列分析最近發(fā)現(xiàn)Dyrk3參與了胃癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其在包括肝細胞癌(HCC)在內(nèi)的腫瘤中的作用和作用機制仍未得到闡明。

眾所周知，癌細胞的代謝重組通常由OXPHOS到糖酵解的變化來定義。值得注意的是，來自糖酵解和戊糖磷酸途徑(PPP)的大量代謝物不僅是核苷酸和氨基酸合成的重要碳源，而且對于從頭嘌呤生物合成也是必需的。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，包括腫瘤在內(nèi)的幾種代謝紊亂中嘌呤代謝紊亂。例如，c-Myc依賴性嘌呤生物合成顯著抑制前列腺癌中對抗雄激素的治療反應(yīng)。嘌呤合成酶水平的升高也有助于癌癥干細胞的發(fā)展，并預(yù)測膠質(zhì)母細胞瘤患者的預(yù)后不良。然而，嘌呤合成途徑在HCC中的作用和調(diào)節(jié)仍然沒有表征。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種治療肝細胞癌的藥物組合物。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種ATF4轉(zhuǎn)錄活性抑制劑。

本發(fā)明的技術(shù)方案之一：

一種治療肝細胞癌的藥物組合物，其有效成分包括雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3，該雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3對NCOA3進行磷酸化，破壞NOCA3與ATF4的結(jié)合，引起ATF4的轉(zhuǎn)錄活性的抑制，從而下調(diào)嘌呤代謝的發(fā)生。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，其有效成分為雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3。

進一步優(yōu)選的，所述雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3在Ser-1330處直接磷酸化NCOA3。

本發(fā)明的技術(shù)方案之二：

雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3在制備治療肝細胞癌的藥物組合物中的應(yīng)用，該雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3對NCOA3進行磷酸化，破壞NOCA3與ATF4的結(jié)合，引起ATF4的轉(zhuǎn)錄活性的抑制，從而下調(diào)嘌呤代謝的發(fā)生。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3在Ser-1330處直接磷酸化NCOA3。

本發(fā)明的技術(shù)方案之三：

一種ATF4轉(zhuǎn)錄活性抑制劑，其有效成分包括雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3，該雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3對NCOA3進行磷酸化，破壞NOCA3與ATF4的結(jié)合，引起ATF4的轉(zhuǎn)錄活性的抑制。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，其有效成分為雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3。

進一步優(yōu)選的，所述雙特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)激酶3在Ser-1330處直接磷酸化NCOA3。

本發(fā)明的技術(shù)方案之四：