[發明專利]中烏寧晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201910064716.0
• 申請日: 2019-01-23
• 公開（公告）號: CN110066247B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 耿越飛;耿福能;馬秀英;晁若冰
• 申請（專利權）人: 好醫生藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22
• 代理公司: 北京信諾創成知識產權代理有限公司 11728
• 代理人: 陳悅軍

本發明涉及中烏寧的晶型。具體地，本發明涉及中烏寧的晶型A、晶型B和晶型C及其制備方法，所述方法將中烏寧在溶劑中析晶，干燥，得目標晶型。本發明的中烏寧晶型溶解性好，穩定性好，引濕性低，能夠長期儲存，可重復性好，適合藥物開發。

技術領域

本發明涉及晶型領域，具體涉及中烏寧(mesaconine)的晶型及其制備方法。

背景技術

中藥附子為毛茛科植物烏頭(Aconitum carmichaeli Debx.)的子根的加工品，具有回陽救逆，逐風寒濕邪，溫經止痛功效(中國藥典，2015年版一部)，作為著名的中藥廣泛用于臨床。

研究發現中烏寧是附子的主要強心活性成分，如在以下文獻中有相關記載：Xiu-Xiu Liu，et al，Chem.Pharm.Bull,2012,60(1)，144-149；Xi-Xian Jian,et al,Nat.Prod.Commun,2012,7(6)，713-720；中國發明專利,2012年,CN 102146057B；Zhong-Tang Zhang,et al,Nat.Prod.Commun,2015,10(12)， 2075-2084。因此，中烏寧具有開發成抗心衰藥物及用于治療其它疾病的藥物前景。

中烏寧的化學名稱為N-甲基-1α,6α,16β,18-四甲氧基-4-甲基-烏頭 -3α,8β,13β,14α,15α-五醇，分子式為C₂₄H₃₉NO₉，Cas No.：6792-09-2，具有如下結構式。

中國發明專利CN 102146057 B中公開了中烏寧的制備方法，制得的中烏寧為無定型粉末。然而，該無定型粉末易吸潮，不適合長期儲存。

目前，尚無關于中烏寧晶型的報道，因此有必要研制和開發在理化性質和生物利用度等方面更優異的中烏寧晶型。

發明內容

本發明的目的在于提供一種在溶解性、穩定性、引濕性和加工(過濾、干燥等)適應性等方面更優異的中烏寧晶型。

在本發明的第一方面中，提供了一種中烏寧晶型，以下稱為中烏寧晶型A，使用Cu-Kα輻射，本發明的中烏寧晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2theta值為8.3°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、13.7°±0.2°、19.0°±0.2°處具有特征峰。

進一步地，使用Cu-Kα輻射，本發明的中烏寧晶型A的X-射線粉末衍射圖譜還在2theta值為11.6°±0.2°、19.8°±0.2°、24.2°±0.2°、26.9°±0.2°處具有特征峰。

非限制性地，本發明的中烏寧晶型A具有如圖1所示的X-射線粉末衍射 (XPRD)圖譜。

非限制性地，本發明的中烏寧晶型A具有如圖2所示的熱重分析(TGA) 圖譜。

非限制性地，本發明的中烏寧晶型A具有如圖3所示的差示掃描量熱分析(DSC)圖譜。

本發明還提供了中烏寧晶型A的制備方法，包括以下步驟：

(1)將中烏寧加入溶劑中，升溫至50-90℃(優選，升溫至60-80℃)溶解，得到中烏寧的溶液；

(2)將所述中烏寧的溶液降溫至-10-30℃(優選，降溫至0-30℃，更優選，降溫至20-30℃)并攪拌析晶，過濾；

(3)將步驟(2)過濾得到的固體真空干燥，得到中烏寧晶型A。

根據本發明的中烏寧晶型A的制備方法，所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈中的一種或多種。