[發明專利]羧胺三唑與谷氨酸攝取與代謝抑制劑在抗腫瘤中的用途

有效

• 申請號: 201910062128.3
• 申請日: 2019-01-23
• 公開（公告）號: CN109674789B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: 郭磊;張德昌;葉菜英;石婧
• 申請（專利權）人: 廣東銀珠醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4192
• 分類號: A61K31/4192;A61K31/198;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;韓文華

本發明涉及羧胺三唑與谷氨酸攝取與代謝抑制劑在抗腫瘤中的用途。具體地，本發明涉及羧胺三唑與一種或多種谷氨酸攝取與代謝抑制劑組合在制備用于哺乳動物中抗腫瘤藥物中的用途。特別是羧胺三唑與氨基酸轉運體抑制劑、谷氨酸脫氫酶1抑制劑、谷氨酰胺酶抑制劑的組合在制備用于哺乳動物中抗腫瘤藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及醫療和醫藥領域，具體涉及通過聯合用藥的方法治療惡性腫瘤以及該抗惡性腫瘤的藥物，特別涉及羧胺三唑及其衍生物和氨基酸轉運體抑制劑、GDH1抑制劑或GLS抑制劑，協同控制腫瘤細胞的能量利用，而治療惡性腫瘤的方法，以及一種抗腫瘤藥物制劑組合。

背景技術

任何一種生命活動，都離不開相應的物質與能量基礎。對腫瘤細胞來說，它既要快速地增殖，又要想辦法逃避免疫監控，在特定情況下還要轉移到身體的其他部位，在抵抗藥物攻擊的同時還得想辦法卷土重來。代謝紊亂是惡性腫瘤的典型特征之一，且與腫瘤的發生發展密切相關。腫瘤細胞的惡性增殖導致了腫瘤對于各種代謝合成產物的高度需求。腫瘤特有的代謝重編程現象就是通過調整細胞的代謝網絡，改變代謝產物在不同生化途徑中的流量和流向，從而在保證必要能量供給的同時，促進生物大分子的合成，以配合腫瘤細胞快速增殖的目標。

研究顯示，腫瘤細胞為應對環境壓力(例如抗腫瘤藥物暴露、免疫殺傷等)，一方面可通過氨基酸轉運體加大對谷氨酸的攝取，另一方面也可通過谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺水解成谷氨酸，進而由谷氨酸脫氫酶將谷氨酸代謝為α-酮戊二酸，以此作為替代原料進入三羧酸循環，為腫瘤細胞的增殖、轉移提供能量。

腫瘤細胞的代謝紊亂，尤其是能量代謝的異常在近年來受到學界越來越多的關注。值得一提的是，目前的研究重點多集中在對腫瘤的糖代謝和脂肪酸代謝上，對腫瘤細胞氨基酸的代謝研究較少。由于機體正常細胞的能量供應高度依賴糖代謝和脂肪酸代謝，故針對腫瘤細胞糖和脂肪酸代謝靶點開發的藥物對機體正常細胞的毒性較大，很難應用到臨床上來。

在腫瘤免疫治療領域，利用小分子化合物對免疫系統進行調控也將具備獨特的優勢，列舉如下：1)較重組蛋白而言，人們對小分子藥物往往有更詳盡的理解，對其臨床應用與研發具有更多經驗，因此研發小分子藥物更具可行性；2)小分子藥物具備良好的口服生物利用度；3)在腫瘤微環境或透過生理屏障(例如血腦屏障)方面，小分子藥物可確保足夠的暴露濃度；4)小分子藥物到達細胞內疾病靶標的路徑不易為蛋白治療藥物所駕馭；5)小分子藥物具有多樣化的配方和制劑方案、多樣化的給藥方式，從而減少藥動學或藥效學方面的挑戰，并確保足量的藥物暴露濃度。另外一個關鍵的優勢是，小分子藥物對于廣大患者來說更易獲得，并具有較低的用藥成本。發展具有我國自主知識產權的新型腫瘤治療方法和小分子治療藥物將為小分子組合藥物進入腫瘤免疫治療領域打開思路。

雖然不斷有抗腫瘤藥物研究結果出現，尋找更有效的藥物和手段的工作并沒有停止，尋找真正有效清除腫瘤，達到徹底治療臨床腫瘤患者體內癌細胞的目的，是業內人士努力尋求，也是全社會期盼的目標。

發明內容

本發明人發現抗腫瘤藥物羧胺三唑使腫瘤細胞利用葡萄糖和脂肪酸的比例大大下調，進而抑制細胞增殖；但與此同時腫瘤細胞加強了代謝重編程，而對谷氨酸的利用大大加強。基于CAI這一對腫瘤細胞代謝再調節的作用，本發明人采用CAI聯合氨基酸轉運體抑制劑、GDH1(谷氨酸脫氫酶1)抑制劑或GLS(谷氨酰胺酶)抑制劑的治療方案，對包括結直腸癌、乳腺癌和胰腺癌在內的多種腫瘤進行療效驗證和分子機制研究，將為腫瘤相關疾病的研究、治療提供新的思路和研究依據。

因此，聯合使用氨基酸轉運體抑制劑、GDH1抑制劑或GLS抑制劑和特異性針對腫瘤細胞的代謝，將為腫瘤患者帶來更有利的治療策略。這不僅是為腫瘤治療而服務，還將為腫瘤的預防與護理提供指導性知識。

第一個方面，本發明涉及羧胺三唑與一種或多種谷氨酸攝取與代謝抑制劑組合在制備用于哺乳動物中抗腫瘤藥物中的用途。

進一步地，根據本發明所述的用途，其中所述谷氨酸攝取與代謝抑制劑選自氨基酸轉運體抑制劑、谷氨酸脫氫酶1抑制劑和谷氨酰胺酶抑制劑。