[發明專利]一種SMCC的精制方法

有效

• 申請號: 201910059552.2
• 申請日: 2019-01-22
• 公開（公告）號: CN109678779B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 尹超;田偉偉
• 申請（專利權）人: 上海探尋醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/448
• 分類號: C07D207/448
• 代理公司: 北京開陽星知識產權代理有限公司 11710
• 代理人: 姚金金

本發明涉及化合物的純化/精制，具體公開了一種SMCC的精制方法。本發明所述的精制方法通過將化學合成得到的含有式II所示雜質的SMCC粗品采用乙腈作為溶劑進行重結晶，在提高SMCC純度的同時有效降低該雜質的含量。本發明還進一步通過控制重結晶過程中乙腈的用量，獲得一種更為優異的效果，得到SMCC純度不小于99.9％、雜質含量小于0.1％的高純度SMCC產品。

技術領域

本發明涉及化合物的純化/精制，具體地說，涉及對SMCC的精制方法。

背景技術

SMCC，化學名稱：4-(N-馬來酰亞胺基甲基)環己烷-1-羧酸琥珀酰亞胺酯(化學結構式如式I所示)，CAS：64987-85-5，是一類含有N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)活性酯和馬來酰亞胺的雙功能偶聯劑，可分別將含有巰基和氨基的化合物鍵接在一起，可作為鏈接子將抗體與毒素分子連接起來，在免疫實驗、腫瘤成像的放射性標記中廣泛應用。

Yoshitake等人首次報道以反式胺甲環酸為起始物料合成SMCC，首先將反式氨甲環酸與馬來酸酐反應生成反式氨甲環酸的馬來酰胺，用乙酸鈉/乙酸酐關環，再用氯化亞砜將羧基轉化為酰氯，與N-羥基丁二酰亞胺反應得到SMCC粗品，經過丙酮重結晶后得到SMCC純品，收率25％左右。具體路線如下：

但該工藝中使用了氯化亞砜強腐蝕性的試劑，并且使用了劇毒的苯作為溶劑，不符合綠色化學的理念，尤其不符合藥物合成溶劑的使用規范。

Nielsen和Buchardt報道了以反式胺甲環酸在DMF中與馬來酸酐反應，再在DCC的作用下與N-羥基丁二酰亞胺反應生成SMCC粗品，產物以二氯甲烷溶解后用水洗滌，蒸除二氯甲烷得到SMCC純品，收率75％。具體路線如下：

但該工藝中使用了DCC作為縮合劑，處理工藝繁瑣且非常難以去除干凈。

Paterson和Eggleston報道以TFA-NHS作為酯化試劑合成SMCC，首先馬來酸酐與反式氨甲環酸反應生成反式氨甲環酸的馬來酰胺，然后再與TFA-NHS反應生成SMCC粗品，再以二氯甲烷-正己烷重結晶后得到SMCC純品，收率89％。具體路線如下：

不足之處在于，此方法需要單獨分離出反式氨甲環酸的馬來酰胺，操作繁瑣。

之后，Nicholas和Jarmila發現TFA-NHS試劑可以同時促進反式氨甲環酸的馬來酰胺環合和酯化，并于2011年報道了“一鍋法”合成SMCC，采用水洗及乙醚打漿后，總收率超過90％。具體路線如下：

該方法相對早期報道的方法，操作更為簡單，適合工業化生產。

王新增等人采用Nicholas和Jarmila報道的“一鍋法”反應生成SMCC，然后水洗、濃縮，得到SMCC固體后，用二氯甲烷和正庚烷重結晶得到SMCC，收率92％，純度大于99％(偶聯試劑SMCC的一鍋法合成，廣州化學，2016，41(5)，1-4)。

然而，以上報道的SMCC合成方法都未涉及對最大單雜的研究控制。“一鍋法”合成SMCC是目前最有效的合成工藝，根據本發明發明人的研究結果，該工藝最容易產生和難以去除的雜質A為4-[[[(2E)-4-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-1，4-二氧代-2-丁烯-1-基]胺基]甲基]-2，5二氧代-1-吡咯烷基反式氨甲環酸酯，其結構如式II所示。

它是由該工藝生成的中間體反式氨甲環酸馬來酰胺與TFA-NHS反應生成，按照已有文獻報道的精制方法，該雜質很難去除。同時由于該雜質為活性酯結構，很容易在與毒素和抗體的反應中引入其他雜質，因此需要嚴格控制。

發明內容