[發明專利]一種維蘭特羅中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201910056501.4
• 申請日: 2019-01-22
• 公開（公告）號: CN109678701B
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發明（設計）人: 許坤;林建華;李學坤;張啟龍;王紅磊
• 申請（專利權）人: 安徽德信佳生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C59/52
• 分類號: C07C59/52;C07C51/367;C07C59/74;C07C51/373
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 喬恒婷

本發明公開了一種維蘭特羅中間體的制備方法，屬于藥物合成領域。該方法以4?羥基扁桃酸為原料經過甲酰化反應得到4?羥基?3?甲酰基扁桃酸，再將醛基還原得到3?羥甲基?4?羥基扁桃酸。本發明提供了一種新的維蘭特羅的中間體，該中間體原料易得，合成反應條件溫和，操作簡單，并且由該中間體合成維蘭特羅大大縮短了合成路線，降低了生產成本，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種抗哮喘藥維蘭特羅中間體3-羥甲基-4-羥基扁桃酸的制備方法。

背景技術

維蘭特羅三苯乙酸鹽(Vilanterol trifenatate)是由葛蘭素史克公司(GSK)開發的長效β₂受體激動劑。其與糠酸氟替卡松的復方制劑，與蕪地溴銨的復方制劑分別于2013年5月和12月獲FDA批準，用于阻塞性肺病和哮喘的治療。維蘭特羅分子量為486.4，分子式為C24H33Cl2NO5，CAS：503068-34-6，中文名稱為：化學名稱：(R)-4-[2-[[6-[(2,6-二氯芐基)氧基]-乙氧基]乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基乙基]-2-羥甲基苯酚，化學結構式如圖所示：

世界專利WO2003024439涉及一種合成維蘭特羅的方法，具體合成路線如下所示：

本路線中需要經過十幾步反應才能合成維蘭特羅，其中需要用到兩個保護基，將官能團保護與脫保護增加了反應步驟，降低了總收率和原子利用率。而且手性中心的構建很難，需要經過6步反應，手性純度達到質量要求也有一定的難度。因此，需要設計一條合成路線短、收率高、質量好的工藝。

3-羥甲基-4-羥基扁桃酸是一個合成維蘭特羅的重要中間體，其首先經過手性拆分，之后與胺進行縮合，最后將酰胺鍵還原即可得到維蘭特羅。具體合成路線如下所示：

此路線以3-羥甲基-4-羥基扁桃酸為原料經過三步反應即可得到維蘭特羅原料藥，大大縮短了合成步驟，并且每一步反應收率相對較高，避免了保護劑的保護與脫保護，提高了原子利用率。因此，3-羥甲基-4-羥基扁桃酸是合成維蘭特羅的重要中間體。

根據國內外文獻報道，目前還未有關于3-羥甲基-4-羥基扁桃酸的合成路線，因此，合成3-羥甲基-4-羥基扁桃酸至關重要，不僅能減少維蘭特羅合成步驟，同時也大大降低生產成本。

發明內容

本發明針對合成維蘭特羅現有技術上的不足，提供了一種維蘭特羅的重要中間體3-羥甲基-4-羥基扁桃酸的制備方法。

本發明首先設計了一條采用氯仿/液堿體系合成3-羥甲基-4-羥基扁桃酸，具體合成路線如下：

遺憾的是，本設計合成的路線并沒有成功，于是，本發明以4-羥基扁桃酸為原料經過甲酰化反應得到4-羥基-3-甲酰基扁桃酸，再將醛基還原得到3-羥甲基-4-羥基扁桃酸。具體合成路線如下：

S1、甲酰化反應：向三口瓶中加入4-羥基扁桃酸、烏洛托品，加入溶劑，70-90℃反應4h，TLC中控反應完畢，冷卻到室溫，真空濃縮溶劑，向殘余物中加入乙酸乙酯和水，攪拌半小時，靜置分層，干燥有機相，濃縮得白色固體，乙醇重結晶得到4-羥基-3-甲酰基扁桃酸；

S2、還原反應：向三口瓶中加入4-羥基-3-甲酰基扁桃酸，加入溶劑，降溫到5-10℃，還原劑分批、少量加入，TLC中控反應完畢。加入水，體系降溫至0-5℃，用濃鹽酸調pH＝2-3，濃縮，乙酸乙酯萃取，合并有機相，依次用飽和食鹽水、水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得白色固體，甲苯重結晶得3-羥甲基-4-羥基扁桃酸。