[發明專利]一種治療肺炎的藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201910054344.3
• 申請日: 2019-01-21
• 公開（公告）號: CN109608457B
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: 袁玫;倪薪;呂玉鳳;姜愛英;朱仁英
• 申請（專利權）人: 牡丹江醫學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P31/04;A61P11/00;A61K31/437
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 肖文文

本發明涉及一種可用于治療肺炎的四唑并喹啉類化合物，其對于各類細菌如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等具有較強的抗菌活性，特別是對于耐藥肺炎鏈球菌和耐藥金黃色葡萄球菌具有明顯優于已知藥物的抗菌活性。此外，本發明所述制備方法路線短、步驟少，產品總收率高，適合于工業化大規模生產。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體而言，本發明涉及一種治療肺炎的藥物，還涉及所述藥物的制備方法。

背景技術

肺炎是指終末氣道，肺泡和肺間質組織的肺實質感染，臨床主要癥狀為發熱、咳嗽、咳痰、痰中帶血，可伴胸痛或呼吸困難等，并有胸部X線的異常改變。重癥患者可累及循環、消化及神經系統而出現相應的臨床癥狀。肺炎可由疾病微生物如細菌、病毒、支原體、衣原體、真菌等、理化因素、免疫損傷、過敏及藥物所致，其中最常見的肺炎是細菌性肺炎。

細菌、支原體、衣原體、真菌感染的肺炎的治療需要使用相應的抗菌藥物，現在用于治療肺炎的藥物包括：利奈唑胺、青霉素、萬古霉素、紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、阿莫西林、苯唑西林、舒巴坦、頭孢吡肟等，一般應持續至體溫正常、呼吸道癥狀部分改善、全身癥狀不明顯后3～5天，支原體肺炎至少使用抗菌藥物10～14天，葡萄球菌肺炎應延長至3～4周停藥。

然而，大量抗生素的使用使得出現了大量耐藥菌，如耐藥肺炎鏈球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌等，這成為當前臨床抗感染治療中最為棘手的問題。面對多藥耐藥菌帶來的挑戰，有必要開發更多的抗菌藥物。

四唑并喹啉類化合物具有各種用途，例如抗腫瘤、抗抑郁、抗驚厥、治療糖尿病等，也有文獻報道某些特定的四唑并喹啉類化合物具有消炎鎮痛作用。本申請在研究此類化合物的過程中，發現了一些四唑并喹啉類化合物具有抗菌作用，特別是對于耐藥肺炎鏈球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌等的抗菌活性，有希望開發成為新型的肺炎治療藥物，作為現有肺炎治療藥物的補充。

發明內容

本發明針對現有技術存在的問題，提供了一種用于治療肺炎的藥物，其對于各類細菌如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等具有較強的抗菌活性，特別是對于耐藥肺炎鏈球菌和耐藥金黃色葡萄球菌具有明顯優于已知藥物的抗菌活性，可用于肺炎的治療中。

因此，本發明提供了一種用于治療肺炎的式(I)化合物：

其中，R₁表示鹵素，優選氟、氯或溴。

在一個實施方案中，所述R₁表示2-F、3-F、4-F、2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-Br或3-Br。

在一個優選的實施方案中，所述R₁表示4-F或4-Cl。

本發明所述式(I)化合物包括其藥學上可接受的鹽，所述藥學上可接受的鹽為式(I)化合物與無機酸或有機酸形成的鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸例如醋酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、苯磺酸、甲磺酸、馬來酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等。

對于式(I)化合物的制備方法，現有技術公開了該化合物的制備方法包括以下步驟：

該反應路線步驟多，反應條件苛刻，總收率低。為了克服現有技術的所述缺點，本發明提供了一種式(I)化合物的新的制備方法，所述方法包括以下步驟：

其中，步驟1在有機溶劑中，疊氮磷酸二苯酯、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯、離子液體的存在下進行；

步驟2在有機溶劑中，N-溴代琥珀酰亞胺的存在下進行；

步驟3在有機溶劑中，醋酸鈀、碳酸銫、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯的存在下進行。