[發明專利]阿芬太尼、舒芬太尼的制備方法及用于制備阿芬太尼、舒芬太尼的化合物

在審

• 申請號: 201910053721.1
• 申請日: 2015-07-06
• 公開（公告）號: CN109734651A
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發明（設計）人: 楊相平;王超;王輝;辛建創;李瑞芳
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58;C07D401/06;C07D409/06;C07D211/66
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 趙天月

本發明公開了阿芬太尼、舒芬太尼的制備方法及用于制備阿芬太尼、舒芬太尼的化合物，其中制備式V所示化合物的方法包括：使式IV所示化合物發生脫BOC反應，以便獲得所述式V所示化合物，利用該方法能夠方便、高效、安全地制備獲得阿芬太尼、舒芬太尼合成的中間產物——式V所示化合物，進而，該式V所示化合物能夠有效用于制備阿芬太尼、舒芬太尼。

相關申請

本申請是申請日為2015年07月06日、名稱為《阿芬太尼、舒芬太尼的制備方法及用于制備阿芬太尼、舒芬太尼的化合物》的中國專利申請201510391085.5的分案申請。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域。具體地，本發明涉及阿芬太尼、舒芬太尼的制備方法及用于制備阿芬太尼、舒芬太尼的化合物。

背景技術

作用于μ阿片受體的鎮痛藥物阿芬太尼(ALFENTANIL)和舒芬太尼(Sufentan)，兩者為短效、強鎮痛藥，分別于1983和1984年在美國上市。

阿芬太尼結構如下：

舒芬太尼結構如下：

根據文獻報道，目前阿芬太尼的合成路線主要有以下幾種：

US3998834公開了一種阿芬太尼的制備方法，該路線采用1-芐基-4-哌啶酮為原料，通過Strecker反應，酸水解，酯化，還原，醚化，酰化，脫芐基，與側鏈縮合，最后成鹽得鹽酸阿芬太尼。該工藝使用了劇毒的氰化鉀和易爆的疊氮化鈉(遇碰撞易爆炸)，存在安全問題。合成路線如下所示，

US2010016365報道的路線與上述路線相似，采用1-芐基-4-哌啶酮為原料，通過Strecker 反應，硫酸水解，堿水解，酯化，還原，醚化，酰化，脫芐基，與側鏈縮合，最后成鹽得鹽酸阿芬太尼。與路線一類似，該工藝使用了劇毒的氰化鉀和易爆的疊氮化鈉，存在安全問題。合成路線如下所示：

US5489689及WO2001040184提供一種針對上述路線的改進方法，采用1-乙氧羰基-4- 哌啶酮為原料，通過Bargellini反應，甲基化，脫保護，還原，與側鏈縮合，醚化，酰化，最后成鹽得鹽酸阿芬太尼。該工藝關鍵中間體1-(2-溴乙基)-4-乙基四唑-5-酮的構建仍使用易爆的疊氮化鈉，存在安全問題。合成路線如下所示：

從上述路線可知，現有技術的路線都使用了劇毒的氰化鉀和易爆的疊氮化鈉(受熱、接觸明火，或摩擦，震動、撞擊可發生爆炸，與酸類劇烈反應產生爆炸性的疊氮酸，是銅、鉛、銀、黃銅、青銅等反應，而生成爆炸性大的重金屬疊氮化物)，使用中存在安全問題，且反應路線長，操作繁瑣。

EP2455377公開了一種阿芬太尼的制備方法，該路線中原料1-芐基-4-苯氨基哌啶-4-甲酸鈉和側鏈不易得，制備1-芐基-4-苯氨基哌啶-4-甲酸鈉需要采用Strecker反應，必須使用劇毒的氰化物。在脫芐基時，使用Pd/C、H₂進行脫除，存在安全隱患。合成路線如下所示：

舒芬太尼目前的合成工藝主要有：EP2455377采用1-芐基-4-苯氨基哌啶-4-甲酸鈉為原料，通過還原、醚化、脫芐基、與側鏈縮合、酰化得舒芬太尼。該路線中原料1-芐基-4-苯氨基哌啶-4-甲酸鈉和側鏈不易得，制備1-芐基-4-苯氨基哌啶-4-甲酸鈉需要采用Strecker反應，必須使用劇毒的氰化物。合成路線如下所示：