[發明專利]一種含有羥脯氨酸的化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910049076.6
• 申請日: 2019-01-18
• 公開（公告）號: CN109761957B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 張杰;潘曉艷;梁麗媛;盧聞;王嗣岑;賀浪沖;司茹;王瑾
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 安彥彥

1.一種含有羥脯氨酸的化合物，其特征在于，該化合物的結構式如下：

2.一種如權利要求1所述的含有羥脯氨酸的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)5-溴-2-氨基吡啶與酰氯化合物發生酰化反應制備酰化的5-溴-2-氨基吡啶；

2)N₂保護下，5-溴煙酸與氯化亞砜以及胺類化合物發生反應制備氨化的5-溴煙酸；

3)在四三苯基膦鈀催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴煙酸與對羧基苯硼酸發生Suzuki偶聯反應得到聯苯化合物；

4)Boc保護的羥脯氨酸與3-三氟甲基-4-氯苯胺縮合生成叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羥基吡咯烷基-1-羧酸酯；

5)叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羥基吡咯烷基-1-羧酸酯與甲磺酰氯發生酰化反應生成叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-((甲磺酰基)氧)吡咯烷基-1-羧酸酯；

6)在N₂保護下，叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-((甲磺酰基)氧)吡咯烷基-1-羧酸酯與疊氮化鈉發生反應生成叔丁基-(2R,4R)-4-疊氮-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯；

7)叔丁基-(2R,4R)-4-疊氮-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯還原生成叔丁基-(2R,4R)-4-氨基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯；

8)聯苯化合物與叔丁基-(2R,4R)-4-氨基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯發生縮合反應生成含有羥脯氨酸的化合物。

3.一種如權利要求2所述的含有羥脯氨酸的化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的具體過程為：5-溴-2-氨基吡啶溶于無水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴條件下，滴加乙酰氯，待滴加完畢后，升至室溫反應12，反應結束后，進行后處理，得到白色固體，即為N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺。

4.一種如權利要求2所述的含有羥脯氨酸的化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟2)的具體過程為：在N₂保護下，將氯化亞砜滴加入到5-溴煙酸中，滴加完后，加熱回流2-3h至溶液澄清，減壓旋除氯化亞砜，得淡黃色固體，將該固體溶入到無水二氯甲烷中，然后滴加到環丙基胺的二氯甲烷溶液中，滴加完后，室溫反應12h，反應結束后，進行后處理，得到白色固體，即為5-溴-N-環丙基煙酰胺。

5.一種如權利要求2所述的含有羥脯氨酸的化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟3)的具體過程為：將酰化的5-溴-2-氨基吡啶與對羧基苯硼酸加入到反應容器中，或將氨化的5-溴煙酸與對羧基苯硼酸加入到反應容器中，再依次加入碳酸銫與四三苯基膦鈀，然后再加入乙腈/水的混合溶液，N₂保護下在90℃反應48h，反應結束后，進行后處理，得到聯苯化合物。

6.一種如權利要求2所述的含有羥脯氨酸的化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟4)的具體過程為：N-Boc-L-羥基脯氨酸溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴條件下，滴加氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，反應30min，反應完后，在冰浴條件下滴加3-三氟甲基-4-氯苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完后，室溫反應12h，反應結束后，進行后處理，得到叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羥基吡咯烷基-1-羧酸酯。