[發明專利]一種含有絲氨酸的類肽類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910049050.1
• 申請日: 2019-01-18
• 公開（公告）號: CN109651243B
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 張杰;潘曉艷;梁麗媛;盧聞;王嗣岑;賀浪沖;司茹;王瑾
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;C07D213/74;C07D213/81;C07D213/82;A61K31/44;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 安彥彥

一種含有絲氨酸的類肽類化合物及其制備方法和應用，利用酰化、Suzuki偶聯、縮合等反應合成目標化合物，該類化合物是具有新型分子結構的Bcr?Abl小分子酪氨酸激酶抑制劑。本發明采用基于片段的藥物設計策略，以聯苯吡啶為鉸鏈區結合片段，引入L?絲氨酸為柔性Linker，以構建具有激酶抑制活性的類肽類小分子化合物庫，并通過ADP?Glo的激酶活性篩選發現具有Bcr?Abl激酶抑制活性的酪氨酸激酶抑制劑。激酶篩選試驗表明此類化合物對Abl激酶、T315I突變Abl激酶均具有一定的抑制活性，其中R為特戊酰胺時基對Abl激酶的活性最佳。細胞增殖試驗表明大部分化合物對K562細胞具有一定的抑制活性。

技術領域

本發明涉及一種含有絲氨酸的類肽類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

慢性粒細胞白血病(CML)是一種發生于骨髓造血干細胞的惡性克隆增生性疾病，在成年白血病患者中所占比例高達15％～20％，其特征是CML患者體內能檢測出Ph染色體。Ph染色體是由人體正常的22號染色體和9號染色體相互易位形成的斷裂點聚集簇-艾爾貝遜(BCR-ABL)融合基因，此融合基因編碼產生酪氨酸激酶活性持續激活的Bcr-Abl融合蛋白。目前市場上上市了針對Bcr-Abl為靶標的小分子酪氨酸激酶抑制劑，但都存在耐藥性以及其他臨床不良反應等問題。隨之，研究與開發新型的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑已成為藥學領域的熱點之一。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有絲氨酸的類肽類化合物及其制備方法和應用。

為實現上述目的，本發明采用如下的技術方案：

一種含有絲氨酸的類肽類化合物，該類化合物的結構式如下：

其中，R為-NH₂、

一種如權利要求1所述的含有絲氨酸的類肽類化合物的制備方法，包括以下步驟：

1)5-溴-2-氨基吡啶與酰氯化合物發生酰化反應制備酰化的5-溴-2-氨基吡啶；

2)N₂保護下，5-溴煙酸、氯化亞砜以及胺類化合物發生反應制備氨化的5-溴煙酸；

3)在四三苯基膦鈀催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴煙酸與羧基苯硼酸發生Suzuki偶聯反應，得到聯苯化合物；

4)Fmoc-O-叔丁基-L-絲氨酸與4-氯-3-三氟甲基苯胺胺縮合生成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯；

5)(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯脫掉Fmoc保護基生成(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；

6)(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺與聯苯化合物縮合生成含有叔丁基保護的絲氨酸的類肽類化合物；

7)步驟6)所生成的化合物脫掉叔丁基生成含有絲氨酸的類肽類化合物。

本發明進一步的改進在于，所述的步驟1)具體過程為：將5-溴-2-氨基吡啶溶于無水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴條件下，滴加酰氯化合物，待滴加完畢后，撤去冰浴升至室溫反應12h后，進行后處理，得到酰化的5-溴-2-氨基吡啶。