[發明專利]三嗪類IDH抑制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201910047433.5
• 申請日: 2019-01-18
• 公開（公告）號: CN110054616B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 趙立文;張瑾;陳程;許成龍;王成
• 申請（專利權）人: 南京圣和藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P35/00;A61P35/02
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本發明屬于醫藥化學領域，涉及三嗪類IDH抑制劑的制備方法，具體地，涉及式I的(S)?3?(三氟甲基)?1?(4?(6?(三氟甲基)吡啶?2?基)?6?(2?(三氟甲基)吡啶?4?氨基)?1,3,5?三嗪?2?基)吡咯烷?3?醇或其鹽、水合物、溶劑合物或結晶的制備方法，

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的制備方法。

背景技術

異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是三羧酸循環的限速酶，其家族包括IDH1、IDH2和IDH3三個成員，借助NAD⁺(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，輔酶I)或NADP⁺(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，輔酶II)作為輔助因子，催化異檸檬酸的氧化脫羧反應生成α-酮戊二酸(α-KG)，同時分別生成NADH(還原型輔酶I)或NADPH(還原型輔酶II)。IDH同工酶有以下三種形式：依賴NADP的胞質的IDH1和線粒體的IDH2，依賴NAD的線粒體IDH3。IDH1基因位于染色體2q33.3，定位于細胞質和過氧化物酶體中；IDH2基因位于染色體15q26.1，定位于細胞線粒體。

已經在多種癌癥中鑒別出IDH2突變，所述癌癥例如神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、急性髓性白血病(AML)等。IDH2的突變包括R140和R172等，這些突變發生在活性位點的關鍵殘基處或附近(參見L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。研究表明存在于癌細胞中的IDH2的突變導致所述酶具有催化α-酮戊二酸NAPH-依賴性還原為R(-)-2-羥基戊二酸(2-HG)的新的能力。已經在包含突變的腫瘤中檢測到高水平的2-HG。例如，已經在患有含突變IDH的AML的患者的血漿中檢測到高水平的2-HG(參見S.Gross等人,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。認為IDH2突變導致的高水平2-HG的產生促成癌癥的形成和發展(參見L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。因此，對突變型IDH2及其新生活性的抑制作為以突變型IDH2的存在為特征的癌癥治療進入藥物研究人員視野。研制一種安全有效的IDH抑制劑成為治療癌癥的重要方式。

發明內容

本發明的發明人發現了一種三嗪類IDH抑制劑，該抑制劑的化合物結構如下式I所示，其化學名稱為(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(以下簡稱“式I化合物”)：

本發明的發明人研究發現，式I化合物或其水合物、溶劑合物或結晶對IDH2具有好的抑制活性，非常有希望成為療效更高、副作用更小的癌癥治療劑。

眾所周知，對于人類用藥，出于安全性因素要求，國內和國際管理機構對原料藥(API)中未確證或毒性未定雜質的限度規定非常低。原料藥中的雜質可能是由于自身的降解而產生的，也可能來源于制備方法，例如，包括未反應的起始原料、起始原料中包含的雜質的化學衍生物、合成副產物等。因此，需要對式I化合物或其衍生物的制備方法進行研究，以獲得反應條件溫和，工藝穩定，純化容易，易于操作，有利于工業化大生產的制備式I化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物或結晶的方法。

本發明的一個目的是提供式I所示的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或結晶的制備方法，包括使式II的化合物與式III的化合物反應的反應步驟，其中X為離去基團，Y為酸，n為0、1、2、3或4，