[發明專利]一種O-去甲基文拉法辛苯醚化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910045444.X
• 申請日: 2019-01-17
• 公開（公告）號: CN109761826B
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 田京偉;李春梅;鐘彥;徐錢錢;楊米娜
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: C07C213/06
• 分類號: C07C213/06;C07C217/74;A61P29/00;A61K31/137
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種O?去甲基文拉法辛衍生物，具體的涉及一種O?去甲基文拉法辛苯醚化合物(式I化合物)，還公開了該化合物的制備工藝及治療疼痛的用途，以及含有該化合物的藥物組合物。

技術領域

本發明涉及一種O-去甲基文拉法辛衍生物，具體的涉及一種O-去甲基文拉法辛苯醚化合物及其制備方法和在制備疼痛的藥物中的應用。

背景技術

O-去甲基文拉法辛是抗抑郁藥—文拉法辛的活性代謝物，是第二代抗抑郁藥，比第一代與神經受體無親和力或親和力降低很多，從而降低了副作用和毒性。目前美國惠氏公司已完成相關的臨床試驗，并于2007年3月獲FDA的生產批文。與文拉法辛的作用機制相同，O-去甲基文拉法辛也是屬于5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRIs)，既通過抑制5-羥色胺(5-HT)又抑制去甲腎上腺素(NE)的再攝取的雙重作用來發揮藥理作用，被廣泛用于治療抑郁癥等疾病，對各種抑郁癥，包括單相抑郁、伴有焦慮的抑郁、雙相抑郁、難治性抑郁癥都有很好的療效。

長期服用O-去甲基文拉法辛會引起一系列的不良反應，特別是鎮靜和嗜睡的不良反應，這些不良反應已經成為限制該藥物使用的重要因素，給病人帶來了痛苦和困擾。

另外，現在對O-去甲基文拉法辛的研究多集中在抑郁癥方面，對疼痛的用途研究較少。

發明內容

本發明人通過研究和實驗提供了一種O-去甲基文拉法辛苯醚化合物，該化合物具有良好的鎮痛作用，又沒有O-去甲基文拉法辛的鎮靜和嗜睡的副作用。

本發明提供了式Ⅰ所示化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽，

本發明還提供了式Ⅰ化合物的制備方法，O-去甲文拉法辛與碘苯在催化劑的作用下反應，制得式Ⅰ的化合物。

制備方法具體如下所述：

步驟1：

加入O-去甲文拉法辛、30％甲醇鉀溶液，然后加入過量甲醇，水浴85°，回流反應60min后減壓除去溶劑，甲苯帶水三次得到類白色固體粉末；

步驟2：

向步驟1中得到的白色固體粉末中，加入碘苯、碘化亞銅以及過量的DMF，氮氣保護下油浴加熱外溫152℃反應72h，減壓蒸餾除去大部分溶劑DMF，以二氯甲烷DCM萃取后，以2％鹽酸洗滌，有機相無水硫酸鈉干燥后，減壓去除溶劑，得深棕色粘稠油狀物；

其中，步驟1和2中添加的O-去甲文拉法辛、30％甲醇鉀溶液、碘苯、碘化亞銅的質量比為(3～4)：(5～10)：(2～4)：1；

步驟3：

以柱層析進行純化，以乙酸乙酯-二氯甲烷-正庚烷質量比(1：1：1)為洗脫液，將小極性雜質首先洗脫；然后換用四氫呋喃作為淋洗液，將式(Ⅰ)化合物洗脫，減壓抽濾，去除四氫呋喃后得油狀物；為去除上述油狀物中包含的雜質，以10％氫氧化鉀水溶液攪拌過夜處理，有棕色固體析出，過濾濾餅再以四氫呋喃溶解，過濾除去不溶物后，濾液減壓除去四氫呋喃，得黃色固體濕重；再以新乙酸乙酯熱溶洗30min，冷至室溫后冰水浴中保溫結晶2h，抽濾，干燥后，即得。