[發明專利]治療糖尿病的藥物西他列汀的制備方法

有效

• 申請號: 201910043651.1
• 申請日: 2019-01-17
• 公開（公告）號: CN109761988B
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 閻德文;譚回;左馨
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京開陽星知識產權代理有限公司 11710
• 代理人: 姚金金

本發明提供了一種路線更短的制備西他列汀的方法，通過在手性配體存在下，以硼氫化物還原胺化，獲得手性胺化合物，再經N?羥基琥珀酰亞胺對羧基的活化，減少副反應的發生，得到高產率、高純度的西他列汀產物，反應原料廉價易得，反應過程容易操作，各步驟產率高，產物純度高，降低了生產成本，有利于工業化生產。

技術領域

本申請涉及一種治療糖尿病的藥物西他列汀的制備方法，屬于西藥合成領域。

背景技術

近年來糖尿病發病率逐年提高，糖尿病已成為繼心血管類疾病惡性腫瘤后又一嚴重威脅人類健康的非傳染性疾病。而糖尿病的II型發病率占90％，II型糖尿病的發病機制主要是因為人機體對胰島素的抗性和胰島素，細胞的功能缺陷所引發的。臨床上用于II型糖尿病治療藥主要有胰島素分泌促進劑，磺酰脲類、氯茴苯酸類、胰島素增敏劑類、胰島素及胰島素受體激動劑和二肽基肽酶-4 抑制劑。

西他列汀是由Merck SharpDohme Ltd公司開發的首個二肽基肽酶-4抑制劑，該藥在2006年10月于美國上市。西他列汀是一種二肽基肽酶-4抑制劑，通過酰胺部分與DPP-4活性部分結合抑制其活性，延長降血糖素Incretin的半衰期，使得血漿中GLP-1和GIP活性提高的同時只是輕度增加其含量，卻不會引起因GLP-1含量過高而產生的副作用，具有較好的安全性和耐受性。相比于同類藥物其用藥優勢突出，基于其良好的市場前景，西他列汀具有較好的研究價值。

西他列汀,中文化學名為(2R)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-胺,英文名為 (3R)-3-Amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine- 7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-l-one,化學結構式如下式所示,分子量407.32,分子式為C16H15F6N5O。

近年來對于西他列汀用藥的需求增加，西他列汀的制備技術受到廣泛關注。目前，西他列汀的合成方法以化學合成法為主。

用于西他列汀工業化生產的第一代合成路線是由Hansen等人采用手性磷根釕催化劑催化合成的化學合成路線。該反應路線是由4-2,4,5-三氟苯基-3-氧代丁酸甲酯經手性金屬催化劑S-聯萘二苯膦-氯化釕催化不對稱加氫后，于氫氧化鈉的甲醇溶液中水解得水解產物，在N-乙基-N-二甲胺基丙胺碳二亞胺鹽酸鹽作用下與O-芐基羥胺經縮合后，在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯的作用下，環合得到β-內酰胺類化合物，再經氫氧化鋰水溶液水解開環，后與3-三氟甲基-l,2,4- 三唑并[4,3-a]吡嗪縮合后，脫去保護基團，即得西他列汀。

西他列汀的第二代合成路線是由美國默沙東公司開發的采用手性銠作催化劑構建手性中心的化學合成路線,該路線較之前降低了生產成本。以2,4,5-三氟苯乙酸與2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮縮合后，與3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a] 吡嗪縮合，得到(2Z)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氫-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪 -7-8H-基]-1-2,4,5-三氟苯基-丁-2-酮，與乙酸銨作用得烯胺，烯胺在二聚氯代l,5- 環辛二烯銠和(R)-(-)-[(S)-2-[二(4-三氟甲基苯基)膦]二茂鐵基乙基-2-叔丁基膦的作用下發生不對稱加氫反應得到西他列汀。

西他列汀的第三代合成路線是在第二代化學合成法的基礎上，改進了工藝，利用了突變轉氨酶構建手性中心的方法，開發了綠色環保的新型生物催化合成路線。

西他列汀化學合成路線較為繁瑣，所需的反應條件苛刻，需要低溫及較長反應時間，反應路線中部分使用的試劑也較昂貴。