[發明專利]骨關節炎第二亞型的生物標記物以及用途

有效

• 申請號: 201910043019.7
• 申請日: 2019-01-17
• 公開（公告）號: CN109709341B
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 歐陽宏偉;原春暉;潘宗友
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68
• 代理公司: 杭州天昊專利代理事務所(特殊普通合伙) 33283
• 代理人: 向慶寧

本發明公布了骨關節炎第二亞型的生物標記物以及用途，主要是膠原降解和/或膠原纖維形成的代謝途徑上的生物物質在診斷骨關節炎的分型上的用途。

技術領域

本發明涉及一種基于轉錄組學對膝關節炎疾病分型的方法和疾病亞型標志性基因和通路的檢測，特別的屬于利用生物標記物來診斷骨關節炎的分型。

技術背景

骨關節炎(Osteoarthritis, OA)是全球所有國家遇到的最常見的肌肉骨骼系統疾病之一。在歐洲每一分半就有一例骨關節置換手術；全球有 50%的 65 歲以上人群患有骨關節炎;在中國，50 歲以 上人群有 25.3%患有骨關節炎。骨關節炎的臨床癥狀是疼痛和關節功能障礙。關節功能的進行性衰退導致關節的活動性喪失以及功能受限；從而使患者活動受限，生活質量下降；約25%的OA患者無法完成正常生活中的主要活動。美國疾病防控中心和哈佛大學公共衛生部門的一項研究表明骨關節炎是引起老年人殘疾的五個主要疾病之一。在發達國家，骨關節炎的治療費占國內總生產值的 1.0%-2.5%。

目前對關節炎的發生機制假說有:“磨損” 理論，與衰老相關，軟骨細胞對生長因子的反應性降低，線粒體功能障礙和 AGE (advanced glycation end products) 的異常累積；因此很多人認為，OA 是隨著 機體老化自然產生的疾病；然而并不是所有的老年人都會患 OA。隨著研究的深入，研究者發現軟骨細胞外基質(如膠原或蛋白聚糖)可以誘導非酶膠原交聯并 使蛋白聚糖分子縮短。膠原分子的過度交聯影響軟骨的生物力學性質，導致軟骨僵硬、易碎；蛋白聚糖的縮短和降解導致其糖側鏈缺失和親水性喪失。 此外，AGEs 水平升高會導致合成代謝下降。但是這些現象并不能完全解釋個體發生 OA 的風險和疾病進程，越來越多的研究表明 OA 的發生發展和遺傳分子有緊密的聯系。例如:（1）在蛋白編碼基因方面：通過參與Wnt通路影響軟 骨和骨發育的FRZB 基因已經被證明和 OA 有關。與膠原合成相關的基因COL2A1突變會導致OA，而COL1A1突變會減少女性患關節炎的風險。（2）表觀遺傳方面：甲基化的改變會影響基質降解基因(MMP13，ADAMTS4等)、 炎癥因子基因(IL1b，IL6，IL8等)和其他 OA 相關轉錄因子(HOX，SOX9， DIO2 和 TGF-beta 等)的表達。組蛋白修飾的改變會影響膠原基因(COL2A1)和OA相關通路基因(SOX9，Sirtuin1 等)的表達。（3） 非編碼基因方面：目前研究比較少，主要集中在小 RNA(mircoRNA)上。比如: miR-127-5p會抑 制 MMP-13表達，進而產生 IL-1b；如果抑制 miR-127-5p，MMP-13表達升高從而導致OA；miR-140 會靶向 ADAMTS5，IGFBP-5(insulin-like growth factor bindingprotein 5)等基因從而影響 OA 的發生。長非編碼 RNA(long non-coding RNA, lncRNA)在骨關節炎中的報道也非常少，其中 Fu 發現一個lncRNA——UC.343 可能靶向HOXC8，影響IL-1b表達。

雖然有少數研究者對骨關節炎進行分類，但僅基于臨床現象出發，所以現有的診斷骨關節炎的金標準依然是影像學；治療也只能是止痛等保守的對癥治療或在病變部位采取手術方式。綜上骨關節炎的分子研究現狀可以發現，有很多研究已經揭示了骨關節炎的共性信號通路，對骨關節炎的治療具有一定的啟示作用；但沒有能用于指導骨關節炎亞群診斷治療的分子標記。而亞群解析研究對提升特定病人群體療效具有重要意義并且已經建立了成功的實例，如肺癌中的表皮生長因子受體 (Epidermal growth factor receptor,EGFR)陽性亞群發現后，EFGR抑制劑給該亞型病人帶來有效治療效果。

這就需要更為準確的診斷OA的病例過程和分型,利于準確的治療方案的，例如藥物的使用。

發明內容

本發明從在基因層面研究骨關節炎的病理機制，對骨關節炎進行分型，找到有效和有針對性的診斷標志物，從而為治療OA提供了新的標準。