[發明專利]一種(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的綠色環保制備方法

在審

• 申請號: 201910037784.8
• 申請日: 2019-01-16
• 公開（公告）號: CN109628511A
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 周怡;胡成楠;王曉寧;胡德啟;張雪
• 申請（專利權）人: 撫順順能化工有限公司
• 主分類號: C12P13/00
• 分類號: C12P13/00
• 代理公司: 沈陽中宇天信專利代理有限公司 21248
• 代理人: 馮懿;武洪雨

本發明公開了一種(R)?(?)?4?氰基?3?羥基丁酸乙酯的綠色環保制備方法，屬于醫藥與化工技術領域。該方法以(S)?環氧氯丙烷為起始原料，先與液體氫氰酸在堿催化作用下發生親核加成反應得到(S)?(?)?4?氯?3?羥基丁腈；再用(S)?(?)?4?氯?3?羥基丁腈與氯化氫?乙醇發生Pinner反應得到亞氨酯的鹽酸鹽中間體，再水解得到(S)?(?)?4?氯?3?羥基丁酸乙酯；最后(S)?(?)?4?氯?3?羥基丁酸乙酯在生物酶的催化下與氫氰酸和氨水反應制得(R)?(?)?4?氰基?3?羥基丁酸乙酯。本發明方法整個合成過程中不使用除水以外的其它有機溶劑，反應條件溫和，工藝簡單，產物的化學純度和光學純度均較高，整個工藝過程無廢水、廢鹽和廢氣生成，副產品氯化銨可作為產品銷售，實現了經濟效益和環境效益的雙贏，有利于實現大規模的工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的綠色環保制備方法，屬于醫藥與化工技術領域。

背景技術

他汀類藥物是目前主要的降血脂藥物，其調脂作用主要表現為，對膽固醇生物合成過程中的限速酶，3-羥基-3-甲基輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制作用，減少細胞內的游離膽固醇，加速循環中極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)的清除，最終降低血清中總膽固醇和LDL的水平。阿托伐他汀是由美國華納-蘭伯特公司開發的一種新型高效的他汀類藥物，因其安全性和高效性成為降血脂藥物中的佼佼者。阿托伐他汀主要由母核和手性側鏈組成，其中手性側鏈是藥物降血脂功能的關鍵部分。針對手性側鏈的合成，有多步反應，其中(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯作為合成阿伐他汀的關鍵中間體，開發反應條件更溫和、原子經濟性更高、并且更加經濟環保的制備方法和生產路線一直是該領域的研究方向。從目前文獻資料中報道顯示，(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成方法主要可歸結為化學法和酶法合成兩種，其中化學合成法的產物收率低，產品品質低，合成成本高；相比化學合成，酶法合成產物收率更高，總生產成本更低。2007年Codexis公司報道了利用蛋白質序列-活性相關性(ProSAR)驅動的蛋白質定向進化策略對HheC進行了改造，經過18輪的突變得到了一株活力非常高的突變株，其催化(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯(CHBE)的活力是野生型酶的約4000倍。具有更高催化效率的酶的出現使得酶法合成(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯(HN)更具競爭力，但在以(S)-環氧氯丙烷為起始原料的多步合成反應中，完全依靠酶法催化合成手性HN難以實現。因此，采用化學法和酶法相結合的方式探索出一條更加高效的合成路線將具有廣闊的應用前景。

蔣成君等((R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的制備，中國醫藥工業雜志，200940(7))采用化學法合成：以(S)-環氧氯丙烷為原料，加入氰化鈉和硫酸開環得到(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁腈，再加入乙醇和通入干燥氯化氫氣體的方式反應得到(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，最后在三甲基硅烷的保護作用下與氰化鈉反應再脫保護后得到產品(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。此制備路線較長、成本較高并且過程中使用了多種溶劑(二氯甲烷、DMF和乙酸乙酯等)，會產生大量的廢水以及硫酸鈉、氯化銨等多種副產品，且整體收率較低，不利于工業化生產。

專利CN102627580A仍然采用了化學合成的方法，在合成(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁腈的過程中采用了(S)-環氧氯丙烷直接與氫氰酸加成的方式，隨后在乙醇、催化劑和氯化氫氣體的作用下合成(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，最后在有機溶劑的作用下直接與固體氰化鈉在微波反應器中升到較高的溫度(90℃)下反應得到。此工藝路線中在合成的第三步仍然使用了固體氰化鈉作為氰化試劑，得到的副產物氯化鈉中仍然不可避免的會含有CN-，增加了后處理的困難。此外，反應過程中大量使用了有機溶劑，并且微波反應器的應用目前也不適用于大規模的工業生產。