[發明專利]福己素及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910037307.1
• 申請日: 2019-01-15
• 公開（公告）號: CN109776553B
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: 劉玉法;張彥春;呂緒濤;王繼慶;王磊;王恬慧;張一帆;井曉琳
• 申請（專利權）人: 山東師范大學
• 主分類號: C07D491/18
• 分類號: C07D491/18;A61P35/00;A61K31/4748
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

1.福己素或其鹽，其具有式(I)或式(I’)所示結構：

其中，R為取代吡啶基甲基；其中，所述取代吡啶基甲基為2-氟-5-吡啶甲基或2-氟-4-吡啶甲基；

Y為有機酸，選自乙酸和富馬酸。

2.權利要求1所述的福己素或其鹽的制備方法，其以防己諾林堿為起始反應物與RX反應后制備式(I)化合物，或式(I)化合物進一步加Y制備式(I’)化合物；其中X為鹵素，選自F、Cl、Br。

3.根據權利要求2所述的福己素或其鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括：取防己諾林堿、堿性物質溶解于溶劑中，加入RX，或者取防己諾林堿溶解于溶劑中，加入RX和堿性物質，攪拌或振蕩均勻，在-20-300℃反應0.1-72h，保持溶液呈堿性，色譜法檢測反應至終點后放置至室溫，經分離純化制備式(I)化合物，或進一步加Y中和至中性，分離純化制備式(I’)化合物。

4.根據權利要求3所述的福己素或其鹽的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、甘油、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯和二甲基亞砜(DMSO)中的一種或多種。

5.根據權利要求3所述的福己素或其鹽的制備方法，其特征在于，所述溶劑的用量為每摩爾防己諾林堿溶解于5-100L溶劑中。

6.根據權利要求3所述的福己素或其鹽的制備方法，其特征在于，所述堿性物質選自γ-Al₂O₃-Na、γ-Al₂O₃-K、γ-Al₂O₃-NaOH-Na、γ-Al₂O₃-NaOH-K、γ-Al₂O₃-KOH-Na、γ-Al₂O₃-KOH-K、甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、丁醇鈉、氨基鈉、金屬鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、氨水、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶和哌啶中的一種或多種。

7.根據權利要求3所述的福己素或其鹽的制備方法，其特征在于，所述防己諾林堿、RX、堿性物質的摩爾比為1：0.1-10：0.01-10。

8.根據權利要求3所述的福己素或其鹽的制備方法，其特征在于，所述防己諾林堿、RX、堿性物質的摩爾比為1︰1.0-1.2︰0.6-1.0。

9.根據權利要求3所述的福己素或其鹽的制備方法，其特征在于，所述分離純化方法選自過濾、水洗、蒸餾、結晶、萃取、活性炭處理、分子篩處理和層析中的一種或多種的結合。

10.組合物，其含有權利要求1所述的福己素或其鹽。

11.權利要求1所述的福己素或其鹽或權利要求10中所述的組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

12.權利要求1所述的福己素或其鹽或權利要求10中所述的組合物在制備抗癌藥物中的應用。

13.根據權利要求11所述的應用，其特征在于，所述腫瘤選自胰腺癌和膽管癌。