[發明專利]一種用于評估實體瘤臨床預后或免疫特征的試劑盒

有效

• 申請號: 201910036329.6
• 申請日: 2019-01-15
• 公開（公告）號: CN109652546B
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: 孫穎;呂佳蔚;陳雨沛;鄭子奇
• 申請（專利權）人: 中山大學腫瘤防治中心（中山大學附屬腫瘤醫院;中山大學腫瘤研究所）
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 許飛

本發明公開了一種用于評估實體瘤臨床預后或免疫特征的試劑盒。發明人通過研究14種實體腫瘤共6658份腫瘤樣本的轉錄組及基因組數據，進行大樣本的生物信息分析，證實了ASMT/CYP1B1的比值水平在不同實體腫瘤中與患者的臨床預后、腫瘤突變水平、腫瘤新生抗原負荷的關系。其中，High Index組的肺鱗癌、胃癌患者臨床預后更為可觀，多因素分析結果顯示，ASMT/CYP1B1的結果是腫瘤患者臨床預后獨立預測指標；另外，在肺鱗癌、胰腺癌、腎癌、胃癌患者中，Low Index組患者的預后雖然較差，但存在更多的突變負荷和/或腫瘤新生抗原，提示該組患者更有可能從免疫治療中獲益。

技術領域

本發明涉及預測實體腫瘤的臨床預后及免疫體突變水平和/或新抗原負荷的標志物及應用。

背景技術

腫瘤是威脅人類健康的第三大疾病。2018年，全球約有1819萬癌癥新增病例以及960萬癌癥死亡病例。腫瘤的發生率隨著醫學技術的進步、人們防癌意識的增強呈現逐年下降的趨勢，而部分癌種的死亡率仍然居高不下。因此準確地評估腫瘤患者的預測情況，并根據其特點選擇合適的治療方案至關重要。近年來，免疫治療發展迅猛，成為繼手術，放化療、靶向治療后的第四大抗癌武器。相關免疫治療藥物，如抗PD-1單抗Nivolumab和Pembrolizumab等均在多個癌種中證實有效，并已被美國FDA獲批用于黑色素瘤、肺癌、頭頸部腫瘤等患者的治療。然而免疫治療僅對部分患者有效，亟需特異性的生物標志物能夠篩選合適的腫瘤患者接受免疫治療，提高治療獲益。目前在多種腫瘤中已經被證實有效的預測指標包括：體突變水平及新抗原水平。

褪黑素(Melatonin)最早是由Lemer等人分離出的能夠使皮膚變白的吲哚類物質，并將其命名為褪黑素。在哺乳動物和人類，它是由松果體產生的一種胺類激素，能為機體提供時間信息，確保晝夜節律及季節節律同步。因此，褪黑素在人體的表達也呈周期性變化。根據既往報道的文獻，褪黑素具有抗腫瘤作用。例如，褪黑素可通過減少α_vβ₃整合素的表達水平，抑制膠質瘤細胞向周圍微環境的遷移能力。另外，褪黑素可通過下調乳腺癌組織中抗脂肪細胞因子的表達，減少腫瘤組織的周圍成纖維細胞和內皮細胞的數量，進而促進乳腺癌的轉移。同時，研究結果表明，褪黑素在實體瘤的發生、發展、機體的免疫狀態調節等方面起重要的作用。例如，褪黑素可通過修復DNA損傷從而抑制乳腺癌的發生和異常乳腺腫瘤細胞的增殖；此外，人體褪黑素可促進多種免疫細胞的活化、抗原呈遞過程等進而調節免疫反應。

雖然理論研究上腫瘤患者的褪黑素微環境及其作用在臨床的應用具有良好的前景。但是，由于褪黑素分泌的周期性(節律性)，外周血檢測得到的褪黑素水平往往無法準確反應患者腫瘤褪黑素微環境的水平和特征。其次，褪黑素的合成和代謝受多種酶的影響，其合成和代謝網絡相對復雜。考慮到患者體內褪黑素合成及代謝生物酶的功能及表達量在時間和空間上與腫瘤褪黑素微環境本身相對分離，實際臨床應用中，普遍認為難以基于患者體內褪黑素的水平有效預測實體腫瘤的臨床預后和/或免疫體突變水平和/或新抗原特征。因此，在腫瘤組織中尋找可反映腫瘤微環境中褪黑素水平高低的標志物具有重要的臨床應用價值。然而，目前尚沒有相關應用的分子標簽。

發明內容

本發明的目的在于提供分子標志物ASMT/CYP1B1的臨床應用，通過其描繪腫瘤褪黑素微環境，并有效預測實體腫瘤的臨床預后及免疫體突變水平和/或新生抗原負荷。