[發明專利]曲前列尼爾中間體及其制備工藝

有效

• 申請號: 201910031208.2
• 申請日: 2015-03-02
• 公開（公告）號: CN111116419B
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 王聽中;蘇熠東;馮衛東;王寶珠;成明;呂愛鋒
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司;上海翰森生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C259/10
• 分類號: C07C259/10;C07D309/12
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及曲前列尼爾中間體及其制備工藝，其包括：式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物或其酸式鹽在縮合劑存在下反應得到式(Ⅳ)化合物；式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應得到式(Ⅰ)化合物。本發明采用韋伯酰胺與炔負離子反應直接得到酮化合物(Ⅰ)，避免了使用重金屬(PCC氧化劑)造成的環境污染，同時也避免了采用丁基鋰的低溫反應方法，本發明反應條件溫和，收率高、產品純度好，工業應用前景廣闊。

本申請是申請號為201510093682.X，申請日為2015年3月2日，發明名稱為“曲前列尼爾中間體的制備方法”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種曲前列尼爾中間體及其制備工藝。

背景技術

肺動脈高壓(PAH)是一類由已知或未知原因引起的肺動脈內壓力異常升高的疾病或病理生理綜合征，以肺小動脈的血管痙攣、內膜增生、中層肥厚、外膜增生、原位血栓形成、不同程度的炎癥和叢狀改變等為特征，臨床表現為肺動脈壓進行性升高并最終導致右心衰竭。肺動脈高壓是一種預后很差的心血管疾病，發病率低，在歐洲和美國每年每百萬人中有1～2人發病，為罕見病，WHO定義PAH的診斷標準為：靜息狀態下肺動脈平均壓大于25mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，運動狀態下大于30mmHg，國內尚無確切的流行病學資料。

現有治療藥物方面，國外已有多種特異性抗肺動脈高壓藥物上市，包括生坦類藥物(安貝生坦、波生坦)、5型磷酸二酯酶抑制劑(西地那非、Tadalafil)、前列環素類藥物(伊洛前列素、曲前列尼爾、依前列醇)。國內針對肺動脈高壓的特異性治療藥物很少，僅有伊洛前列素(商品命：萬他維)、波生坦(商品名：全可利)、安立生坦片(凡瑞克)獲準上市，目前治療藥物存在半衰期短、須通過放置在大靜脈中的永久性導管，采用給藥泵持續靜脈輸注，可能會導致輸注中斷和血流感染等。因此，現有肺動脈高壓治療藥物難以滿足臨床需求，迫切需要引入新的有效藥物。

曲前列尼爾注射液為治療肺動脈高壓的有效注射制劑之一，國外臨床試驗數據顯示本品臨床療效確切、安全性優于其他已上市的前列環素類似物類藥物。已在美國、加拿大、澳大利亞和歐洲上市多年，且已在亞洲多個國家上市。本品穩定性較好，半衰期長，主要采用皮下持續輸注方式給藥，也可持續靜脈輸注給藥，皮下給藥途徑相對較為安全，可減少嚴重感染敗血癥的風險。

曲前列尼爾是由美國聯合制藥公司(United Therapeutics)研發，已在美國等國家上市，是前列腺素類治療肺動脈高壓的藥物，其化合物專利US4306075A已經過期。1999年，United Therapeutics公司專利申請WO9921830A1公開了一種制備曲前列尼爾的方法，報道的合成路線如下：

而期刊J.Org.Chem.2004,69,1890-1902優化了WO9921830A1報道的制備工藝，并公開了側鏈化合物6的制備方法：

在上述制備方法中，工藝的難點在于化合物5與化合物6的縮合反應，因此，化合物8是制備曲前列尼爾的關鍵中間體，在該制備方法中存在以下缺陷：

1、由于在制備化合物8時，各中間體均為油狀物，產品純化困難，需多次進行柱層析，溶劑消耗大，導致成本上升且環保壓力大。

2、克萊森重排反應為高溫反應，醛基化合物本身的不穩定性及在高溫長時間反應會產生大量副產物高分子油狀物，必需通過柱層析除去油狀物，操作繁瑣。

3、PCC氧化時使用的重金屬造成環境污染嚴重，且易造成產品重金屬超標。

4、制備化合物6時一方面用到正丁基鋰，且需-40℃--50℃反應，另外用到價格較昂貴的三甲基硅丙炔，導致化合物6成本過高，反應條件苛刻，工業應用價值低。

發明內容