[發明專利]一種大環內酯類衍生物的合成及應用

在審

• 申請號: 201910029657.3
• 申請日: 2019-01-11
• 公開（公告）號: CN109851648A
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 鄒小毛;董麗麗;孫廣元;路靖童;侯文蕭;廉玉韓;冉書平;郭琪;孫萬喜;傅翠蓉
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00;A01N43/90;A01P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種大環內酯類化合物及其制備和應用，具體是修飾改性的阿維菌素類和伊維菌素類衍生物及其制備和應用。該大環內酯衍生物所涉及的化合物，如通式(I)、(II)所示，本發明化合物具有高效、安全、穩定、廣譜、低毒的優異的農用殺蟲殺螨活性?；蛘呋蛘呋蛘?n＝0，1，2，3，4，5，6；X代表O或者NH；Y代表O或者NH。

技術領域：

本發明涉及一種大環內酯類化合物的制備，具體是修飾改性的阿維菌素和伊維菌素類衍生物及其制備方法和在農業上的殺蟲殺螨方面的應用。

背景技術：

迄今，阿維菌素(Avermectin)和伊維菌素(Ivermectin)是典型的大環內酯類氯離子通道激活劑的商品化品種之一。

阿維菌素是十六元大環內酯雙糖苷類化合物。它是一類廣譜殺蟲殺螨劑，其殺蟲普有八十余種，能防治雙翅目、同翅目、鞘翅目和鱗翅目害蟲及多種害螨等，常用于農業害蟲的防治，而且它還可以用于牲畜寄生蟲的防治，而且效果很好。但是，由于阿維菌素原藥毒性為劇毒，其LD₅₀(雄性大白鼠經口)為10.7mg/kg，因而它在牲畜寄生蟲的防止上受到限制，在水稻害蟲防治上也受到了限制；另外，由于阿維菌素應用時間較長，國內外文獻報道，小菜蛾種群對阿維菌素已經產生了較強的抗性。

伊維菌素(Ivermectin or IVM)是大環內酯類抗生素驅蟲藥阿維菌素(Avermectins or AVM)家族中的一員，是美國Merck公司對阿維菌素B1a組份經選擇加氫還原得到的22，23- 雙氫衍生物。與阿維菌素相比，伊維菌素更加穩定和安全，急性毒性比阿維菌素低一倍，其LD₅₀ (雄性大白鼠經口)為29.5mg/kg，但還屬于高毒品種。它是目前世界上公認的具有廣譜、高效、低殘留特點的大環內酯類抗生素驅蟲藥物，仍具有廣闊的應用前景。

本課題組前期對阿維菌素和伊維菌素兩個系列的非作用靶標點進行改造修飾，接入醇胺類或醇醚類的親水性基團，獲得了結構新穎的化合物[ZL.201310548827.1]。生測結果表明，當施藥濃度為10^-4ug/mL時，部分化合物對小菜蛾的殺死率仍高達或接近100％，而伊維菌素在此濃度下已經失去對小菜蛾的活性，殺蟲活性比伊維菌素提高近100倍。此外，生測結果表明，大部分該類化合物的還具有殺螨活性，且與伊維菌素的殺螨活性相當。其中兩個化合物進行了田間稻縱卷葉螟和二化螟的防治試驗，結果顯示每畝施用0.6克有效成分下，藥后7天，它們的防效在70％以上。毒力測定表明，雄性大鼠的急性經口毒性LD₅₀為501mg/kg。比阿維菌素降低40多倍，比伊維菌素降低10倍以上，而且其對螟蟲的毒力是氯蟲苯甲酰胺的2.5倍。

研究表明，藥物無論是表皮吸收還是其它途徑吸收，都需要以分子的形式穿過屏障膜。藥物需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學特性，它從高濃度的區域擴散到低濃度的區域，跨過細胞膜進入到循環系統。所有的生物膜含有脂類作為主要成份。生物膜結構中起主導作用的分子部具有含有磷酸鹽的高級行的鏈端結構，并且，在大多數情況下，兩條高度疏水生物碳氫鏈。生物膜具有雙層結構，親水鏈端結構面向兩側的水相區域。非常親水的藥物無法穿過生物膜的脂質層而非常疏水性的藥物因為相似形容的原因作為生物膜的一部分停留其中，從而不能有效進入內部的細胞質。因此，從這方面來講，具有一定水溶性和脂溶性的藥物分子，也是藥物有效傳過生物膜所必須的。

阿維菌素和伊維菌素的自身結構決定了它們是一類疏水性很強的藥物分子。本發明通過構效關系研究，向阿維菌素B1a和伊維菌素B1a的費作用靶點位置4”位和5位引入含氮原子結構和醚鍵結構，以調節它們的水溶性和油溶性，使其水溶-油溶達到一個新的更好的平衡，從而提高靶標生物對他們呢的吸收效率，減少生物體外的損失。

發明內容：

本發明的目的是提供一類結構新穎的阿維菌素B1a和伊維菌素B1a的大環內酯類衍生物的制備及其應用。本發明的化合物具有相當的農用殺蟲殺螨活性。