[發明專利]泊馬度胺前體藥物的鹽

在審

• 申請號: 201910025245.2
• 申請日: 2019-01-11
• 公開（公告）號: CN111434659A
• 公開（公告）日: 2020-07-21
• 發明（設計）人: 劉飛;趙欣;吳剛;蔡璇;劉偉;祁智;楊許東
• 申請（專利權）人: 南京諾瑞特醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/454;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

一種泊馬度胺前體藥物的鹽，本發明涉及L?纈氨酸(3?(4?氨基?1,3?二氧代異吲哚啉?2?基)?2,6?二氧代哌啶?1?基)甲酯的鹽，及其作為免疫調節劑的應用。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，尤其涉及L-纈氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2,6- 二氧代哌啶-1-基)甲酯的鹽和包含上述鹽的藥物組合物，及其在制備治療癌癥的藥物中的應 用。

背景技術

泊馬度胺(式A結構)由美國賽爾基因公司研發，并于2013年2月首次在美國獲準上市。 泊馬度胺是繼沙利度胺，來那度胺后第三個上市的同類免疫調節劑，能夠增強T細胞和自然 殺傷細胞介導的免疫反應，同時抑制單核細胞產生促炎性細胞因子(如TNF-α、IL-6等)。 此外，泊馬度胺能夠抑制腫瘤細胞增生并誘導細胞凋亡，對來那度胺耐藥的多發性骨髓瘤細 胞株亦具有較強的增殖抑制作用。

泊馬度胺常見的不良反應有中性粒細胞減少，疲乏虛弱，貧血，便秘，腹瀉，血小板減 少，上呼吸道感染，背痛發熱，還可能引起血栓，且可能導致胎兒出現嚴重的出生缺陷。

根據文獻報道，泊馬度胺屬于難溶性藥物，測定其在純化水，PH6.8磷酸鹽緩沖液，PH4.5 醋酸鹽緩沖液和0.1mol/L鹽酸中的溶解度，結果分別是17.8，17.0，18.7和18.9μg/mL。泊 馬度胺的低溶解度不僅增加了制劑工藝的難度，也限制了活性成分在胃腸道的溶出和吸收過 程，進而影響口服生物利用度。

PCT申請PCT/CN2017/098281提供的L-纈氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代異吲哚啉-2-基) -2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯是一種泊馬度胺前體藥物，該化合物的結構如下結構式(B)所 示：

式(B)結構是一種具有良好溶解度，且能夠顯著改善生物利用度的泊馬度胺前體藥物。 但該結構穩定性較差，室溫放置容易降解。

發明內容

本發明的目的在于提供新穎的具有高穩定性，良好溶解度，改善生物利用度，低毒副作 用或具備長效潛力的L-纈氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基) 甲酯的鹽。

本發明的第一方面，提供了L-纈氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2,6-二氧 代哌啶-1-基)甲酯(式B結構)的酸加成鹽。

在一個實施例中，所述的酸加成鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、 枸櫞酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、對甲苯磺酸鹽，1,5-萘二磺酸鹽，2-萘磺酸鹽或撲 酸鹽。

在一個優選實施例中，所述的酸加成鹽選自鹽酸鹽、對甲苯磺酸單鹽、雙對甲苯磺酸鹽、 對甲苯磺酸1.5鹽、萘二磺酸半鹽、或馬來酸單鹽。

本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和L-纈氨 酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的酸加成鹽。