[發明專利]奧地帕西在治療粘多糖貯積癥中的用途

有效

• 申請號: 201910022697.5
• 申請日: 2014-10-03
• 公開（公告）號: CN109999049B
• 公開（公告）日: 2022-01-25
• 發明（設計）人: 菲利普·馬松;讓-路易斯·朱尼恩
• 申請（專利權）人: 伊文蒂瓦公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P3/00;A61P5/00
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 董世豪;楊國強

本發明涉及4?甲基?2?氧代?2H?1?苯并吡喃?7?基?5?硫代?β?D?木吡喃糖苷（奧地帕西）在治療諸如Maroteaux?Lamy綜合征的粘多糖貯積癥中的用途。

本申請是申請日為2014年10月03日、發明名稱為“奧地帕西在治療粘多糖貯積癥中的用途”的申請號為201480053707.7的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及奧地帕西(odiparcil)或者包含該化合物的藥物組合物在治療粘多糖貯積癥、特別是Maroteaux-Lamy疾病中的用途。

背景技術

粘多糖貯積癥(MPS)是與酶缺陷有關的退行性遺傳疾病。特別地，MPS由催化稱為糖胺聚糖(GAG)的復合糖分子的逐步代謝(gradual metabolism)的溶酶體酶的失活或缺乏引起。這類酶缺乏引起GAG在患病的受試者的細胞和組織中、尤其是在細胞溶酶體中累積，導致永久和漸進的細胞損傷，這影響了患病的受試者的外貌、體能、器官功能，并在多數情況下影響患病的受試者的心智發育。

已經確定了十一種不同的酶缺陷，對應于MPS的七種不同的臨床分類。各MPS的特征在于降解粘多糖(即硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素和硫酸角質素)的一種或多種酶的失活或缺乏。

粘多糖貯積癥III型(MPS III)或Sanfilippo疾病是粘多糖貯積癥群組的溶酶體貯積疾病，其特征在于嚴重且快速的智力退化。最初的癥狀出現在 2歲-6歲之間：行為問題(運動過度、攻擊性)和智力退化，以及具有非常溫和的變形跡象的睡眠問題。神經損傷在年齡為10歲左右變得更為顯著，并喪失精神運動的習得以及與周圍人的交流。癲癇通常在年齡為10歲以后發生。該疾病是由于未降解的硫酸乙酰肝素的存在，其歸因于硫酸乙酰肝素的分解代謝所需的四種酶的一種或其它種的缺陷，這四種酶分別負責MPS III的四種類型之一：IIIA型(乙酰肝素磺酰胺酶)、IIIB型(α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶)、IIIC型(乙酰CoA：α-氨基葡萄糖苷-N-乙酰基-轉移酶)和 IIID型(N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯硫酸酯酶)。當前對于這種疾病尚無有效的治療方法。

粘多糖貯積癥VI型(MPS VI)或Maroteaux-Lamy疾病是粘多糖貯積癥群組的溶酶體貯積疾病，其特征在于嚴重的體細胞損害(somatic involvement)和精神智力復原的缺失。這種罕見的粘多糖貯積癥的患病率為出生人數的1/250 000-1/600 000。在嚴重的形態中，最初的臨床表現發生在 6-24個月之間，并逐漸加重：面部畸形(巨舌、口時常半開、加厚特征(thick features))、關節限制、非常嚴重的多發性骨發育障礙(扁平椎、脊柱后凸、脊柱側凸、雞胸、膝外翻、長骨變形)、體型小(低于1.10米)、肝腫大、心臟瓣膜損傷、心肌病、耳聾、角膜混濁。智力發育通常正常或基本上正常，但聽覺和視覺的損傷可導致學習困難。疾病的癥狀和嚴重程度在不同患者之間變化很大，并且還存在中間形態或者甚至非常溫和的形態(與心血管損害相關的脊椎骨骺發育不良)。如同其它的粘多糖貯積癥，在N-乙酰半乳糖胺 -4-硫酸酯酶(也稱為芳基硫酸酯酶B)的情況下，Maroteaux-Lamy疾病與粘多糖代謝酶的缺陷有關。這種酶對硫酸皮膚素的硫酸酯基團進行代謝 (Neufeld等，“Themucopolysaccharidoses”，The Metabolic Basis of Inherited Diseases，Scriver等編著，New York，McGraw-Hill，1989，第1565-1587頁)。這種酶缺陷阻礙了硫酸皮膚素的逐步降解，從而導致硫酸皮膚素在貯積組織的溶酶體中的累積。當前，批準治療這種疾病的藥物只有一種： (重組人加硫酶)，其花費非常高(在美國，每年約$350,000)。這種治療的替代方案是骨髓同種異體移植。