[發明專利]一種抑制或溶解草酸鈣結石的組合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910020039.2
• 申請日: 2019-01-09
• 公開（公告）號: CN111419786B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 周定蘭
• 申請（專利權）人: 周定蘭
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/02;A61K38/51;A61K41/00;A61P13/04;A61P13/00;A61P13/12
• 代理公司: 武漢天領眾智專利代理事務所(普通合伙) 42300
• 代理人: 陳三九

本發明涉及一種抑制或溶解草酸鈣結石的組合物及其制備方法和應用，該組合物包含固定化的可催化草酸或/和草酸鹽進行脫羧反應的草酸脫羧酶，并且該固定化草酸脫羧酶通過將草酸脫羧酶固定在磁性顆粒載體上制備而成。本發明的組合物具有抑制草酸鈣結石生長或溶解草酸鈣結石功能，同時具有溫和且耐受度好、安全性高的優點，應用于腎結石治療時患者無創傷、無痛苦。應用本發明的組合物進行草酸鈣結石的治療，可以通過外加磁場將草酸脫羧酶固定在腎盂中持續的降解尿液中的草酸，增加了酶的作用時間與效率，治療完成后，撤掉磁場，固定化酶磁珠就可以隨尿液被排出體外。該組合物與調節尿液酸堿度的藥物聯合使用，可增強降草酸效果和溶石效果。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種抑制或溶解草酸鈣結石的組合物及其制備方法和應用。

背景技術

腎結石每年給全球數千萬的人帶來痛苦以及導致數百億美元的經濟損失。在美國，每年約有500萬人次因為腎結石進入急救室，是七大住院治療疾病之一，每年經濟損失50多億美元，并且每年以7-11％的速度增長，中國的情況與美國類似；另外，腎結石還是許多現代病(如糖尿病、肥胖癥等)的并發癥。然而，在所有腎結石患者中，有80％為草酸鈣結石患者。

至迄今為止，還沒有一種治療手段可以在不創傷腎臟的前提下，使結石變小，最終排出體外。目前臨床上常用的外科治療手段，如體外震波碎石、微創手術取石或碎石、及開放手術取石等，不僅對身體與腎臟帶來創傷，也存在著復發率高、手術費昂貴等問題；更嚴重的是，復發病人反復使用以上方法，最終會導致腎功能衰竭。因此，無創傷的溶石療法具有顯著的臨床意義。

早在19世紀，人們就開始尋求一種安全有效的溶石劑，1924年，Crowell首次報道了化學溶石方法治療尿石癥，其后無數泌尿外科醫生使用這一方法去除各種尿路結石，亦有不少成功的例子，但是因其治療時間太長以及并發癥較多，在臨床上迄今未廣泛應用。根據結石的類型以及臨床治療的具體情況，可全身或者局部使用有效溶劑來達到溶石目的。已在臨床上使用過的直接溶石液分堿化劑、醇化劑、硫醇劑和螯合劑等，這些溶劑由于是化學試劑，依靠強酸堿，強鹽離子等對已形成的結石進行溶解，在溶解結石的同時，對尿路上皮刺激性非常大，病人無法忍受，因而無法在臨床上廣泛應用；此外，由于溶石過程的時間比較長，非常容易感染，其中最嚴重的是全身性敗血癥，導致附睪炎、腎周膿腫和腎盂腎炎等；另外一個副作用是對尿路黏膜的刺激和腐蝕，溶石過程必須嚴密監視，才能避免出現嚴重并發癥。

發明內容

為了克服現有技術的上述不足，本發明的目的在于提供一種抑制或溶解草酸鈣結石的組合物及其制備方法和應用，該技術通過外加磁場將草酸脫羧酶固定在腎盂中，持續的降解尿液草酸，增加了酶的作用時間與溶解效率；治療完成后，撤掉磁場，磁珠就可以隨尿液被排出體外。在碎石手術末尾，通過手術管路(輸尿管鏡管路和經皮腎鏡管路)將本發明的組合物注入腎盂中，并外加固定磁場，本發明組合物可持續降低腎臟尿液中的草酸濃度，有助于碎石手術殘留的碎石溶解或變小排出體外，同時也能治療腎臟組織上的鈣化斑，防止晶體形成和結石復發。本發明的組合物溫和且耐受度好、安全性高、應用于腎結石治療時患者無創傷、無痛苦。此外，本發明技術還可以用于原發性高草酸尿癥和特發性高草酸尿癥的治療，輔助患者降低腎臟尿液中草酸濃度，防止草酸晶體和結石形成，保護腎臟組織健康，提高其生活質量，延長壽命。

有關草酸脫羧酶的結構，反應機理及其在自然中的分布已有詳細敘述(D.Svedruzic等，Arch.Biochem.Biophys.，433，176-192，2005；www.brenda-enzymes.org/enzyme.php？ecno＝4.1.1.2)。

草酸脫羧酶催化的反應為：

HOOC-COOH→CO₂+HCOOH

為了實現上述目的，本發明是通過以下技術方案實現的：