[發明專利]一種用于防治早期神經退行性疾病的鼻腔納米自噬誘導劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201910019951.6
• 申請日: 2019-01-09
• 公開（公告）號: CN109731105B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 劉剛;劉靜怡;文磊;張金鳳
• 申請（專利權）人: 納菲（深圳）制藥科技有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/12;A61K47/61;A61K47/54;A61P25/28
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭;游學明

本發明公開了一種用于防治早期神經退行性疾病的鼻腔納米自噬誘導劑及其制備方法，包括具有自噬誘導作用的疏水性小分子以及雙親性表面活性劑；首先配置良溶劑溶液，然后通過再沉淀法制備成自攜式無載體納米顆粒懸乳液，冷凍干燥制備成凍干粉；臨用前，將凍干粉在等滲生理鹽水中復懸，即得。本發明的鼻腔納米自噬誘導劑，鼻腔給藥途經下，藥物可經嗅區黏膜吸收，首先到達并腦部的嗅覺相關區域并在此富集，針對于早期神經退行性疾病共有的癥狀嗅覺障礙具有特效緩解作用；對于嗅覺區和其它病變區域的異常蛋白聚集具有顯著清除作用，對阻止早期AD、PD等神經退行性疾病的進一步惡化具有重要意義。本發明誘導劑無載體、無生物降解問題和蓄積毒性，載藥率高達25％以上。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種鼻腔納米自噬誘導劑及其制備方法。具體來說是一種防治早期神經退行性疾病的鼻腔納米自噬誘導劑及其制備方法。

背景技術

細胞自噬(Autophagy)，是通過吞噬自身細胞質蛋白或細胞器，并使其包被進入囊泡，與溶酶體融合進而降解其所包裹的內容物的過程，藉此實現細胞的代謝需要和細胞器的更新。神經元對自噬有嚴重依賴性。自噬途徑的破壞，可導致神經元內泛素化的蛋白質聚集體蓄積，誘發神經元退化，繼而導致神經退行性疾病的發生。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常見的神經退行性疾病，其兩個主要特征，淀粉樣β肽積累導致的老年斑塊形成和Tau聚集導致的神經纖維纏結形成，可通過自噬通路激活而被有效降解。帕金森病(Parkinson’s disease,PD)在年齡60歲以上的人群中患病率為1％，主要表現為震顫等運動功能障礙，這是由多巴胺能神經元的退化引起的，其發病機制與自噬溶酶體途徑的缺陷直接相關，主要病理標志物是α-突觸核蛋白(a-synuclin)的異常聚集體Lewy小體。

根據多篇臨床報道，嗅覺障礙是AD、PD等神經退行性疾病的早期階段共有癥狀，超過百分之九十的帕金森患者都伴隨有嗅覺障礙，可作為指標用于鑒別PD和非典型帕金森綜合征，為PD的早期診斷及鑒別診斷提供幫助。神經退行性疾病的嗅覺障礙機制與毒性蛋白在嗅覺區域的蓄積相關。在病理情況下，嗅覺相關區域的自噬通路遭到損傷，導致蛋白無法正常降解，而蓄積壓迫神經元，誘發疾病惡化進程。針對這些異常蛋白聚集，目前臨床上還沒有特效藥物。如PD的治療目前只能通過補充多巴胺來緩解癥狀，并不能對疾病起到治療作用。且隨著疾病惡化，多巴胺治療逐漸失效，同時產生嚴重的副作用。因此，迫切需要開發新的治療藥物。

自噬誘導劑可通過多種機制增強神經元內自噬流的發生，如增多自噬小體生成、促進自噬小體與溶酶體的融合、增強溶酶體功能、增多溶酶體數量等，修復受損的自噬通路，促進有毒蛋白的降解，減少其蓄積而造成的神經損傷。某些自噬誘導劑可通過結合TFEB蛋白而激活自噬通路，是一種有效的自噬誘導劑。然而，由于其是強疏水性的有機小分子，成藥性差，經過口服途徑給藥，生物利用度低、腦內富集量少、體內循環時間短，種種問題限制了其在AD、PD等病理模型上的探索研究以及未來臨床轉化的應用。

隨著納米技術的快速發展，納米制劑因具有保護藥物不被破壞、延長有效藥物維持時間、控制藥物的釋放、降低藥物的毒副作用等優點，在醫學和生物學領域得到了廣泛的應用。報道較多的脂質體、聚合物等載體包載的納米藥物顆粒，通常載藥量低于10％，且聚合物等載體在腦部的富集可能帶來潛在的毒副作用，成為阻礙納米顆粒進一步應用于臨床的棘手問題。此外，血腦屏障作為一種重要的生理屏障，阻止了98％以上的藥物進入腦組織，尤其是徑約為100nm左右的納米藥物，更加難以穿透血腦屏障到達神經系統發揮作用。因此，亟需開發一種高載藥量、高腦靶向性、安全無毒的納米遞送系統，應用于自噬小分子藥物的神經系統疾病的治療。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種用于鼻腔納米自噬誘導劑及其制備方法，具體來說是一種自攜式無載體鼻腔納米自噬誘導劑及制備方法，以應用于早期神經退行性疾病。

本發明的技術方案如下：