[發(fā)明專利]丹參酮IIA哌嗪類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910018708.2
• 申請(qǐng)日: 2019-01-09
• 公開（公告）號(hào): CN110016069B
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋維彬;柳艷輝;于汶君;穆靜;殷保兵;左傳濤;魏珩;張瑞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海星葉醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07J73/00
• 分類號(hào): C07J73/00;A61K31/58;A61P9/00;A61P9/06;A61P9/12;A61P11/00;A61P9/04
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本發(fā)明提供一類具有式I所示結(jié)構(gòu)的丹參酮哌嗪類化合物，試驗(yàn)表明該類化合物不僅具有鈣離子通道阻滯作用，而且具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用和改善的脂水分布系數(shù)，可用于治療鈣離子細(xì)胞內(nèi)流及內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的疾病。本發(fā)明還提供了該類化合物制備方法及在制備預(yù)防和治療心腦血管藥物及神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類具有血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用和鈣離子拮抗活性的丹參酮IIA哌嗪類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，以及這些化合物在人類或其它哺乳動(dòng)物的與鈣離子通道異常（鈣離子內(nèi)流）相關(guān)的心腦血管及神經(jīng)退行性疾病或病癥的治療和/或預(yù)防中作為新型鈣離子拮抗劑的用途。

背景技術(shù)

丹參酮IIA是從傳統(tǒng)活血化瘀中藥丹參中發(fā)現(xiàn)的脂溶性二萜醌類活性成分，約占藥材含量的0.35%。藥理活性研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA具有廣泛的藥理作用，如抗氧化¹、抗炎²、內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)³、抗動(dòng)脈粥樣硬化⁴、保護(hù)缺血/再灌注損傷⁵、神經(jīng)保護(hù)⁶、降低肺動(dòng)脈高壓⁷、免疫調(diào)節(jié)⁸及抑制Aβ生成⁹等（1. Tanshinone IIA activates nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 to restrain pulmonary fibrosis via regulation of redoxhomeostasis and glutaminolysis. Antioxid Redox Sign.2018, doi: 10.1089/ars.2018.7569; 2. Anti-inflammatory and immunomodulatory mechanism oftanshinone IIA for atherosclerosis. Evid Based Complement Alternat Med.2014,doi.org/10.1155/2014/267976; 3. Protective effect of tanshinone IIA on humanumbilical vein endothelial cell injured by hydrogen peroxide and itsmechanism. J. Ethnopharmacol.2006, 108, 217; 4. Tanshinone IIA andcryptotanshinone prevent mitochondrial dysfunction in hypoxia-Induced H9c2cells: Association to mitochondrial ROS, intracellular nitric oxide, andcalcium levels. Evid Based Complement Alternat Med. 2013, doi.org/10.1155/2013/610694; 5. Neuroprotective effects of tanshinone IIA and/ortetramethylpyrazine in cerebral ischemic injury in vivo and in vitro. Brain Res. 2012, 488, 81; 6. Partial neuroprotective effect of pretreatment withtanshinone IIA on neonatal hypoxia-ischemia brain damage. Pediatric Research.2005, 58, 784; 7. Tanshinone IIA sulfonate protects against cigarette smoke-induced COPD and down-regulation of CFTR in mice. Sci Rep. 2018, 8, 376; 8.The anti-atherosclerotic effect of tanshinone IIA is associated withtheinhibition of TNF-α induced VCAM-1, ICAM-1 and CX3CL1 expression. 2014,21, 207; 9. The neuroprotective effects of tanshinone IIA on β-amyloid-induced toxicity in rat cortical neurons. Neuropharmacology. 2010, 59, 595.）。因此，將丹參酮IIA開發(fā)成心腦血管治療藥物及神經(jīng)保護(hù)藥物，一直以來備受人們關(guān)注。