[發(fā)明專利]基于手性膠束NMR的手性小分子化合物光學(xué)純度分析方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910016276.1
• 申請日: 2019-01-08
• 公開（公告）號: CN109632859B
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳福欣;楊雅雯;鄭超;陳蘇英;白巧秀;楊倩倩;歐科;李侃社;龔頻
• 申請（專利權(quán)）人: 西安科技大學(xué)
• 主分類號: G01N24/08
• 分類號: G01N24/08
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責(zé)任公司 61200
• 代理人: 范巍

本發(fā)明公開了一種基于手性膠束NMR的手性小分子化合物光學(xué)純度分析方法：將樣品溶解于氘代試劑并加入手性表面活性劑，轉(zhuǎn)移至核磁管，超聲分散、靜置；采用NMR中的2D?DOSY對手性膠束進(jìn)行分析；選取手性小分子化合物的特征結(jié)構(gòu)信號峰和擴散系數(shù)，定量計算光學(xué)純度。本發(fā)明利用NMR技術(shù)對手性小分子化合物與手性表面活性劑形成的手性膠束實現(xiàn)了虛擬分離，并根據(jù)分離結(jié)果計算得到手性小分子化合物光學(xué)純度，可以對各種來源的手性小分子化合物進(jìn)行快速光學(xué)純度分析，給出相對含量。本發(fā)明具有操作簡單，快速批量實現(xiàn)，實驗重現(xiàn)性好，實驗數(shù)據(jù)直觀可靠等特點，具有良好的科研價值和實際應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分析化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種針對手性藥物光學(xué)純度的分析方法。

背景技術(shù)

手性(Chirality or handedness)是自然界普遍存在的一種現(xiàn)象，它是由于化合物分子的不對稱因素引起的。當(dāng)手性對映體被用作藥物時，手性對映體會被受體認(rèn)為是兩種不同的化合物，因而表現(xiàn)出不同的生理學(xué)或藥理學(xué)活性。如“海豹嬰兒事件”中的抗孕后不適癥狀藥物Thalidomide，其R異構(gòu)體具有良好的藥效，而S異構(gòu)體不僅無鎮(zhèn)靜作用，反而對胎兒有強烈的致畸作用。同時，現(xiàn)有藥物中有一半以上為手性藥物，僅2000年就有35％的合成藥物以單一光學(xué)異構(gòu)體上市。因此“手性藥物安全性”是一個非常值得關(guān)注的問題，其中手性化合物的光學(xué)純度分析不僅有重要的科研價值，也有重要的應(yīng)用價值。

傳統(tǒng)的光學(xué)純度的分析方法，主要有比旋光度測量、手性HPLC和手性HPCE法等。比旋光度分析法對產(chǎn)品純度、稱樣量和溶劑等都有較高的要求，當(dāng)樣品中含有雜質(zhì)時，分析結(jié)果往往不可靠。HPLC法則需要使用昂貴的手性柱，其通用性較差。HPCE分析通過手性添加劑、使用手性填充或手性涂層毛細(xì)管等方法亦可實現(xiàn)光學(xué)純度分析，但是方法的穩(wěn)定性較差。

利用核磁共振(NMR)測定手性化合物的光學(xué)純度是近年來發(fā)展的新方法，具有無損、快速的特點。但是一維的NMR分析方法由于難以區(qū)分來自不同物質(zhì)的信號(信號重疊嚴(yán)重)，因此在混合物研究中較少使用。而手性位移試劑等方法，是在一維波普上，通過不對稱手性環(huán)境誘導(dǎo)原有信號的分離，從而達(dá)到對映異構(gòu)體特征結(jié)構(gòu)信號峰的測定。但是，一維信號的分離在很大程度上受限于一維譜圖寬度的限制，往往分離效果不好；因此，在此基礎(chǔ)上發(fā)展了2D-NMR的各種技術(shù)和方法，例如，DOSY、HSQC、HMBC等等。但目前，尚未見到利用2D-DOSY實現(xiàn)手性化合物光學(xué)純度分析的報道，主要問題還是在于制備的分析樣品其2D-DOSY圖譜無法實現(xiàn)不同光學(xué)異構(gòu)體的信號分離。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種基于手性膠束NMR的手性小分子化合物光學(xué)純度分析方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：

1)將手性表面活性劑及經(jīng)分離手段得到的天然來源或合成的手性小分子化合物(例如，分子量在1000以下)加入氘代試劑后轉(zhuǎn)移至核磁管，然后經(jīng)超聲分散、靜置得到手性膠束；

2)采用NMR中的2D-DOSY對手性膠束進(jìn)行分析，得到2D-DOSY圖譜；

3)選取所述手性小分子化合物在2D-DOSY圖譜中的特征結(jié)構(gòu)信號峰和對應(yīng)的一組用于指示手性膠束中所述手性小分子化合物的不同對映異構(gòu)體的虛擬分離結(jié)果的擴散系數(shù)，根據(jù)該擴散系數(shù)定量計算所述手性小分子化合物的光學(xué)純度。

優(yōu)選的，所述手性小分子化合物選自手性藥物或其混合物；步驟1)中，所述手性小分子化合物的用量為1～100mg。