[發明專利]稠合三環氮雜糖衍生物及其合成方法和在制備糖苷酶抑制劑中的應用

有效

• 申請號: 201910014061.6
• 申請日: 2019-01-08
• 公開（公告）號: CN109761987B
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 陳華;徐小明;閆連海;孫佳婧;李妍;李小六
• 申請（專利權）人: 河北大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D471/04;A61K31/4188;A61K31/437;A61P3/10;A61P31/12;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司 13112
• 代理人: 白海靜

本發明公開了一種新型苯并咪唑并氮雜糖衍生物及其制備方法和抗β?葡糖糖苷酶活性。化合物為具有式（Ⅰ）或式（II）所示結構。該類化合物以D?核糖和鄰苯二胺為原料，以Mitsunobu為關鍵反應制備得到。本發明制備方法高效、簡便。制得的化合物具有良好的β?葡糖糖苷酶抑制活性，以及很強的抗糖苷酶異常表達引起的相關疾病的活性。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，更具體地說是稠合三環氮雜糖衍生物及其合成方法和在制備糖苷酶抑制劑中的應用。

背景技術

糖類化合物廣泛存在于各種細胞的表層，是細胞間傳遞信息的主要因子，在細胞信號轉導、信息識別以及分裂、增殖、遷移等生理過程中發揮著重要作用。糖苷酶作為特異性糖苷鍵水解酶直接參與糖基化過程，許多重大疾病如糖尿病、腫瘤、病毒性感染、免疫性疾病等的發生、發展與糖苷酶的非正常表達密切相關(Schmaltz,R.M.,et al.,Chem.Rev.,2011,111,4259-4307)。例如，酸性β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶等的異常表達則會引起溶酶體貯積癥(Lysosomal Storage Disorder)。因此，以糖苷酶為靶點，設計合成其抑制劑，研究糖苷酶抑制活性及其抗腫瘤、抗糖尿病、抗病毒和免疫調節活性等，具有重要的意義和應用前景。

近年來，氮雜糖類衍生物通過抑制糖苷酶或糖基轉移酶的活性，具有良好的生物學作用而成為人們研究的熱點，如單環氮雜糖野尻霉素(1-deoxynojirimycin,DNJ)、雙環氮雜糖苦馬豆素(Swainsonine,SW)、精氨栗堿(Castanospermine，CAS)等(S.P.,et al.,J.Am.Chem.Soc.,2018,140,5045-5048.)。人們對單、雙環氮雜糖結構改造以及構效關系研究做了大量工作，改造位點多為連接不同的取代基或并入含氮原子的吡咯、吡啶、咪唑、三唑、四唑以及含氧原子的噁唑(嗪)等雜環，而關于多環(三環及以上)稠合氮雜糖及其生物活性的報道較少，因此，研究多環的糖苷酶抑制劑類化合物具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的就是提供一種稠合三環氮雜糖衍生物及其合成方法和在制備糖苷酶抑制劑中的應用，以期為臨床治療糖苷酶異常表達引起的相關疾病提供更多的用藥選擇。

本發明的目的是這樣實現的：

本發明的稠合三環氮雜糖衍生物的化學通式如式(I)或式(II)所示：

其中，R為H或CH₃。

上述稠合三環氮雜糖衍生物的異構體、溶劑合物、消旋體均構成本發明的一部分。

藥物組合物，其含有上述稠合三環氮雜糖衍生物以及藥理上允許使用的載體。

上述的稠合三環氮雜糖衍生物在制備β-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物中的應用。

上述稠合三環氮雜糖衍生物與藥理允許使用的載體均勻混合，按照常規的制劑方法可以制備成用于抗糖苷酶異常表達引起的相關疾病的各種形式的藥物制劑。

如以本發明化合物為活性成份，可與水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等組分組合制成口服液體制劑；或者與賦形劑(乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖)、崩解劑(淀粉)、潤滑劑(硬脂酸、滑石粉)、粘合劑(明膠、聚乙烯醇)等組分組合制成片劑或膠囊劑。

本發明化合物作為活性成份還可與生理鹽水、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖組成的混合載體制成注射液。

本發明化合物在用于臨床時可參考的有效劑量是10～20mg/人/日，每日2～3次。醫師也可依據患者個體差異，擬定服用劑量。

本發明提供了上述稠合三環氮雜糖衍生物的合成方法，包括如下步驟：