[發明專利]一種芍藥苷-6-O′-苯磺酸酯的用途

在審

• 申請號: 201910010947.3
• 申請日: 2019-01-07
• 公開（公告）號: CN109481452A
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 魏偉;王春
• 申請（專利權）人: 安徽醫科大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P13/12
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 喬恒婷

本發明公開了一種芍藥苷?6?O′?苯磺酸酯的用途，是在制備用于預防和/或治療抗腫瘤藥物誘導的腎損傷制劑中的應用。所述抗腫瘤藥物包括烷化劑類、抗代謝藥類、抗生素類或金屬鉑類抗腫瘤藥物。本發明經研究證實，芍藥苷?6?O′?苯磺酸酯對抗腫瘤藥物誘導的腎損傷具有保護作用，可有效改善腎臟損傷、維持和修復腎臟功能，安全有效。

技術領域

本發明涉及一種已知化合物的用途，具體地說是一種芍藥苷-6-O′-苯磺酸酯的用途。

背景技術

藥物性腎損害是藥物在正常用法用量內所致的各種腎臟損害的一類疾病，也是臨床常見的藥物并發癥之一，若不及時處理則會導致腎臟的不可逆損傷，最終導致患者出現急、慢性腎衰竭。流行病學研究發現藥物性腎損害所導致的急性腎功能衰竭約占5％-20％，是藥源性死亡的重要原因之一[1]。不同種類、劑量的藥物對腎臟造成損傷程度不一。抗腫瘤藥物是誘導腎臟急性損傷的常見藥物，腎毒性多為劑量依賴或在聯合用藥后加重，而且臨床表現輕重不一，出現時間長短不等，有的甚至可延遲至停藥后的數年。常見具有腎臟損傷抗腫瘤藥物主要包括烷化劑類、抗代謝藥類、抗生素類和金屬鉑類化合物等幾類[2]。

甲氨蝶呤為抗葉酸藥物，可抑制腫瘤細胞惡性增殖及誘導凋亡，目前廣泛地應用于各類急性白血病、骨肉瘤、惡性淋巴瘤等。甲氨蝶呤毒性較大，常見不良反應有口腔及消化道黏膜損傷、肝腎功能損傷、骨髓抑制，偶有麻木、感覺減退、肌力減退、運動障礙等中樞神經系統不良反應。其中甲氨蝶呤致急性腎損傷是常見的不良反應之一，其發生率約1％-4％[3-4]。甲氨蝶呤導致腎臟損傷主要機理是約有90％以原形經腎臟排泄，對腎臟具有直接腎毒性作用，可損傷腎小管上皮細胞并誘導腎小管上皮細胞凋亡，同時下調藥物轉運表達(如有機陰離子轉運體)，降低藥物排泄速度，增加腎臟毒性[5-6]。針對甲氨蝶呤腎臟損傷作用，目前臨床上尚無特異性治療措施，一般處理方式是沿襲支持對癥的治療原則。主要技術手段包括使用前和中水化、堿化尿液至pH7.0，使用后監測血藥濃度、血清肌酐，及時、足量地給予亞葉酸鈣解救是預防甲氨蝶呤致AKI的一般措施，對于大劑量甲氨蝶呤化療后引起的排泄延遲的治療，則需要采用血液凈化方法，耗時耗力。金屬鉑類化合物腎毒性的產生主要是由于鉑元素在腎臟內蓄積過多，除了直接的誘發腎毒性作用，同時還可下調藥物轉運表達(如有機陰離子轉運體)，增加藥物在腎臟的蓄積程度，加重腎毒作用[7]。盡管臨床上在用藥前常采取預防措施，但是仍有4％-23％的患者在使用鉑類藥物化療會發生急性腎損傷[8]。順鉑是最常見的誘發腎臟毒性的金屬鉑類化合物，抗癌譜廣、作用強、與多種抗腫瘤藥有協同作用、且無交叉耐藥等特點，臨床上廣泛用于生殖系統腫瘤、頭頸部癌等實體瘤。順鉑作為第一代鉑類藥物，所引起的腎毒性最為嚴重，約有25％患者在接受化療后出現腎損傷[9]。因此開發具有治療甲氨蝶呤腎損傷功效的藥物意義重大。

芍藥是毛茛科芍藥屬的著名草本花卉，始載于《神農本草經》，為毛茛科多年生草本植物，以干燥根入藥。芍藥作用廣泛，《本草綱目》記載：“芍藥(根)苦、平、無毒，主治腹中虛痛、腳氣腫痛、消渴、鼻血不止等”。現代藥理研究表明：芍藥具有多種藥理作用，如抑菌、抗炎、鎮痛、神經保護、擴血管、抗過敏和抗抑郁等[10]。芍藥苷是白芍主要活性單體成分之一，具有一定的抗炎免疫調節活性，但是其水溶性極強，口服生物利用度極低，約為3-4％[11-12]。基于芍藥苷吸收較差等問題，我們以芍藥苷為原料，通過酯化修飾對其進行結構改造，用苯磺酰氯選擇性酯化芍藥苷-6-OH，獲得了芍藥苷-6-O′-苯磺酸酯(代號：CP-25)。CP-25與芍藥苷相比較，具有更強的抗炎免疫調節活性，其對大鼠佐劑性關節炎、小鼠膠原性關節炎、小鼠干燥綜合征等多個炎癥模型均具有良好的預防和治療作用[13-15]。此外，與芍藥苷體內過程相比較，CP-25因具有更高的脂溶性，吸收程度更好，組織分布更廣等特點[11,16-17]。本課題組最近研究發現CP-25對多種腎毒性藥物誘導的動物模型均具有良好的預防和治療作用。因此，CP-25有望成為一種新型的藥物性腎損傷治療藥物。

參考文獻：

[1]王俊鋒.2007-2014年我國藥物性急性腎損傷文獻調查與分析.臨床誤診誤治.2014,10(27):54-57.