[發(fā)明專利]雜環(huán)苯磺酰胺類化合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910001981.4
• 申請(qǐng)日: 2019-01-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111393433B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸小云;丁克;陽(yáng)建章;黃志揚(yáng);徐布;涂正超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61K31/437;A61K31/4545;A61K31/541;A61K31/496;A61P9/10;A61P9/00;A61P9/04
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 曾銀鳳;萬(wàn)志香

本發(fā)明涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)苯磺酰胺類化合物及其在制備ZAK抑制劑中的應(yīng)用。該雜環(huán)苯磺酰胺類化合物可以有效地、高選擇性地抑制ZAK蛋白激酶，進(jìn)而調(diào)節(jié)下游的JNK/SAPK，p38，ERK等多條通路的激活，可以用于制備防治ZAK激酶相關(guān)的多種疾病的藥物，比如心肌肥大，心肌纖維化，心絞痛，冠心病，心力衰竭，心肌梗死，炎癥等，同時(shí)具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)和毒性低的特點(diǎn)，成藥性較高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種雜環(huán)苯磺酰胺類化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

ZAK激酶(Leucine-zipper and sterile-αmotif kinase)屬于混合譜系激酶(Mixed lineage kinase,MLK)家族，是一種新型的有絲分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶(Mitogen-activited protein kinase kinase kinase,MAP3K)，廣泛分布于人體的多種組織和器官，如心臟，骨骼肌，胎盤(pán)，胰腺，肺，肝等。ZAK激酶由800個(gè)氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)包括激酶域(KD)，亮氨酸拉鏈(Leucine-zipper,LZ)和不育α基序(sterile-αmotif,SAM)。ZAK激酶在體內(nèi)的過(guò)表達(dá)與心肌肥大，心肌纖維化，炎癥以及腫瘤的形成密切相關(guān)。生物學(xué)研究表明，ZAK在梗塞心肌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)。ZAK高表達(dá)或過(guò)度活化可以誘導(dǎo)特性肥大性細(xì)胞生長(zhǎng)(包括細(xì)胞的大小)，并增強(qiáng)心房利納因子的表達(dá)，從而導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白纖維化和心肌肥大。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，高表達(dá)的ZAK可以上調(diào)JNK和p38MAPK信號(hào)通路，使得下游的轉(zhuǎn)錄因子c-Jun和 GATA-4磷酸化激活，進(jìn)而上調(diào)BNP(Brain Natriuretic Peptide，腦鈉肽)蛋白的表達(dá)。最近，中國(guó)臺(tái)灣科學(xué)家黃志揚(yáng)教授報(bào)道了JNK1/2和p38小分子抑制劑SB203580和SP600125可以顯著降低由ZAK誘導(dǎo)的BNP表達(dá)水平和細(xì)胞大小，從而減輕心肌肥大的程度。此外，心肌細(xì)胞中ZAK的高表達(dá)還能夠提高TIMP1/2(Metalloproteinase tissueinhibitor 1/2，金屬蛋白酶組織抑制劑1/2)的蛋白水平，降低MMP-9(Matriametalloproteinase 9)的活性；并進(jìn)而通過(guò)激活JNK1/2和p38通路提高M(jìn)MP-2活性，最終導(dǎo)致心肌纖維化的形成。研究還顯示，ZAK 在TGF-β引起的心肌肥大和心肌纖維化中也起著尤為重要的介導(dǎo)作用。TGF-β主要通過(guò)ZAK 激活JNK通路中的MKK7，進(jìn)而使ANF(AtrialNatriuretic Factor，心鈉素)蛋白上調(diào)導(dǎo)致心肌肥大及心肌纖維化。這些證據(jù)表明ZAK激酶是一個(gè)有效治療心肌肥大和心肌纖維化等疾病的潛在新靶標(biāo)。

ZAK激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，將ZAK激酶與絲氨酸/蘇氨酸激酶B-Raf、酪氨酸激酶Abl的激酶區(qū)域氨基酸序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)，ZAK與B-Raf、Abl的激酶區(qū)域相似性分別達(dá)到35％，35％，可見(jiàn)ZAK激酶與B-Raf、Abl激酶具有較高的相似性。通過(guò)對(duì)現(xiàn)有激酶抑制劑的激酶譜篩選發(fā)現(xiàn)，多種酪氨酸和蘇氨酸絲氨酸激酶抑制劑對(duì)ZAK表現(xiàn)出很好的結(jié)合活力。例如，sorafenib(Multi-targeted kinase inhibitor)，PLX-4720(B-RafV600E inhibitor)，nilotinib (Bcr-Abl inhibitor)，dasatinib(Multi-targeted kinase inhibitor)對(duì)ZAK均表現(xiàn)出較好的抑制活性，其結(jié)合常數(shù)K_d值分別為6.3，41，11，45nM。但是，這些化合物無(wú)一例外都是多靶點(diǎn)激酶抑制劑，缺乏對(duì)ZAK的選擇性。目前，對(duì)于ZAK激酶抑制劑的研究仍十分有限，針對(duì) ZAK的選擇性小分子抑制劑尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明提供了一類雜環(huán)苯磺酰胺類化合物及其作為ZAK抑制劑的應(yīng)用，該類化合物能夠有效地、高選擇性地抑制ZAK蛋白激酶，為ZAK蛋白激酶的作用機(jī)制研究提供可靠的探針?lè)肿?，同時(shí)為ZAK激酶相關(guān)疾病的治療提供新的候選化合物。

具體技術(shù)方案如下：