[發明專利]用于治療腫瘤的藥物組合物、藥盒和方法

有效

• 申請號: 201880099943.0
• 申請日: 2018-12-26
• 公開（公告）號: CN113227384B
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發明（設計）人: 陳曉慶;周旭莎;伯納德·羅茲曼;周國瑛
• 申請（專利權）人: 深圳市亦諾微醫藥科技有限公司
• 主分類號: C12N15/86
• 分類號: C12N15/86;C12N15/85;A61K48/00
• 代理公司: 廣州文冠倪律知識產權代理事務所(普通合伙) 44348
• 代理人: 何錦標

本發明公開了一種用于治療對象中腫瘤的組合物，其包含治療有效量的攜帶抑制量的靶向CTLA4的miRNA的外泌體和溶瘤病毒。其中，所述外泌體基序與所述靶向CTLA4的miRNA的種子序列可操作地連接以增強所述靶向CTLA4的miRNA包裝至所述外泌體中。

技術領域

本發明涉及一種用于治療腫瘤的藥物組合物，特別涉及包含治療有效量的攜帶靶向CTLA4的miRNA的外泌體和治療有效量的溶瘤病毒的藥物組合物。本發明還涉及一種包含攜帶靶向CTLA4的miRNA的外泌體和溶瘤病毒的藥盒，以及使用所述藥物組合物和所述藥盒治療腫瘤的方法。

背景技術

癌癥作為一種疾病是多方面的敵人，它可以屈服于指定的治療方法，也可以對各種療法產生抵抗力。腫瘤內的細胞子集對常規治療方式有抵抗力，并且可以導致疾病復發。

手術治療癌癥是常見的局部治療。除了血液系統的某些惡性腫瘤（例如白血病，淋巴瘤等）外，其他各種惡性腫瘤還具有一種或多種可以通過手術移除的有形實體瘤。但是，手術總是有一定的風險，并且經常有其他并發癥或潛在的器官功能障礙。

迄今為止，非手術治療癌癥（主要是常規化學療法、靶向生物療法和放射療法）尚未取得完全令人滿意的結果。持續存在的問題包括靶標選擇性低、耐藥性、無法有效解決轉移性疾病和嚴重的副作用。相反，目前整體上激發宿主免疫力來誘導針對腫瘤的全身反應的免疫療法提供了許多臨床前景。

溶瘤病毒代表了一類新的治療藥物，其被設計為在癌細胞中選擇性地復制并殺死癌細胞，使正常細胞免受其影響。眾所周知，由于腫瘤相關抗原（TAA）、病原體相關分子模式（PAMPS）和危險相關分子模式（DAMPS）從裂解的腫瘤細胞釋放，溶瘤病毒能夠刺激對腫瘤細胞的適應性免疫反應。這些反應還將腫瘤從冷腫瘤（免疫沙漠型）轉變為熱腫瘤（免疫炎癥型）。一旦被抗原呈遞細胞（APC）處理，TAA然后能夠誘導抗腫瘤T細胞反應與抗病毒反應同時發生。基于這些獨特的特征，溶瘤病毒現在被認為是癌癥免疫治療劑。然而，僅溶瘤病毒治療仍不能治愈體積大的和/或轉移的腫瘤，因此溶瘤病毒還需要額外的治療劑來增強其抗腫瘤作用。溶瘤病毒的另一個優勢是能夠被工程化以編碼治療基因，該基因能夠進一步幫助該病毒的總體抗腫瘤功效。

溶瘤病毒分為DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒以腺病毒、單純皰疹病毒、細小病毒和牛痘病毒為主。RNA病毒包括呼腸孤病毒（reovirus）、柯薩基病毒（coxsackievirus）、脊髓灰質炎病毒（polio?virus）、塞內卡谷病毒（Seneca?valley?virus）、麻疹病毒、新城疫病毒、水皰性口炎病毒等。理想的溶瘤病毒應該能夠有效降低對患者和人群的風險。例如，溶瘤病毒對患者應該具有腫瘤選擇性、正常組織非致病性、體內非持續性、遺傳（基因）穩定性。除上述特征外，溶瘤病毒還應該是非傳染性的，并且人群已經對該病毒具有廣泛的免疫。

盡管在臨床前和臨床環境中進行了廣泛的研究和測試，但用于治療腫瘤的方法仍然存在未滿足的需求。

概述

一方面，本發明公開了一種攜帶靶向CTLA4的miRNA的外泌體，其中外泌體包裝相關的基序（下文中也指“外泌體基序”）被可操作地連接至靶向CTLA4的miRNA。在一個實施方案中，外泌體包含抑制量的靶向CTLA4的miRNA，其中靶向CTLA4的miRNA具有結合CTLA4的mRNA的種子序列；并且外泌體基序與靶向CTLA4的miRNA的種子序列可操作地連接以增強靶向CTLA4的miRNA包裝至外泌體中。在一些實施方案中，外泌體基序位于靶向CTLA4的miRNA的種子序列的下游并與其共價連接。在一些實施方案中，外泌體基序位于靶向CTLA4的miRNA的種子序列的下游并通過連接子與其連接。在一些實施方案中，外泌體基序是通過突變靶向CTLA4的miRNA的除種子序列以外的一個或多個核酸而獲得的。在一些實施方案中，外泌體基序是通過兩個單個外泌體基序的組合產生的雙倍基序。在一些實施方案中，當可操作地連接時，靶向CTLA4的miRNA與外泌體基序共享至少一個或兩個核苷酸。