[發(fā)明專利]環(huán)吡酮的抑制HBV核心組裝的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880098992.2
• 申請日: 2018-08-23
• 公開（公告）號: CN113194945A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 樸星圭;姜情兒;趙裕利;金允駿
• 申請（專利權(quán)）人: 光州科學(xué)技術(shù)院;車醫(yī)科學(xué)大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團;首爾大學(xué)醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/4412
• 分類號: A61K31/4412;A61K31/522;A61P31/20;A23L33/10
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 呂琳;田英愛

本發(fā)明公開了一種抗?HBV(乙型肝炎病毒，Hepatitis B Virus)組合物，其包含環(huán)吡酮(ciclopirox)或其藥學(xué)上可接受的鹽；一種用于預(yù)防或治療HBV病毒引起的疾病的藥物組合物，其包含環(huán)吡酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；一種HBV病毒引起的疾病的治療方法，包括將上述藥物組合物施用于受試者的步驟；及一種保健功能食品組合物，用于預(yù)防或改善由HBV病毒引起的疾病，其包含環(huán)吡酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明最新闡明了環(huán)吡酮的HBV抑制能力，不僅克服了現(xiàn)有藥物的單一療法不能去除cccDNA的問題，還提供了在病毒的生命周期可通過防止核心組裝而有效去除HBV的治療劑。此外，還可以減少諸如慢性乙型肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌等疾病在社會上的發(fā)生。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明闡明了環(huán)吡酮的新的藥物作用，具體涉及，抗-HBV(乙型肝炎病毒，Hepatitis B Virus)組合物，其包含環(huán)吡酮(ciclopirox)或其藥學(xué)上可接受的鹽；用于預(yù)防或治療由HBV病毒引起的疾病的藥物組合物，其包含環(huán)吡酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；一種由HBV病毒引起的疾病的治療方法，包含將上述藥物組合物施用于受試者的步驟；及一種用于預(yù)防或改善HBV病毒引起的疾病的保健功能食品組合物，包含環(huán)吡酮或其生理學(xué)上可接受的鹽；等。

背景技術(shù)

乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染是一個非常重要的健康問題，因為它在世界范圍內(nèi)發(fā)病率高，并且6-10％左右的患者發(fā)展成肝硬化或肝癌之類的慢性肝病的可能性高。韓國的肝癌發(fā)病率為每10萬人中22.2人(男性36.0人，女性10.2人)，肝癌死亡率為每10萬人中15.4人(男性25.8人，女性6.6人)(韓國疾控中心)。

用于抑制引起這種疾病的HBV的初期干擾素(Interferon，IFN)治療中，通過增加免疫反應(yīng)激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞來治療HBV。當(dāng)疾病持續(xù)時間短，血清轉(zhuǎn)氨酶高，乙型肝炎病毒DNA低時，其反應(yīng)率高。此外，它具有通過抑制共價閉合環(huán)狀DNA(covalently closedcircular DNA，cccDNA)的轉(zhuǎn)錄來抑制HBV復(fù)制，并可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活化的優(yōu)點。但是，存在例如發(fā)燒、惡寒、全身無力、抑郁、充血性心衰和中性粒細(xì)胞減少癥等嚴(yán)重的副作用。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為克服干擾素缺點而開發(fā)的作為艾滋病治療劑的拉米夫定(lamivudine，3-TC)可有效治療HBV。雖然拉米夫定是用于治療慢性乙型肝炎的有效藥物，但是長時間使用會有耐拉米夫定的HBV出現(xiàn)。

在最近十余年的乙型肝炎治療中，已使用具有很高的抗病毒(highly-potent)作用且很少產(chǎn)生耐藥性的恩替卡韋(entecavir，ETV)或替諾福韋(tenofovir，TDF)。阻斷這些病毒逆轉(zhuǎn)錄過程的口服抗病毒藥物顯示出副作用少和良好的治療效果。然而，雖然這些作為核苷酸類似物(nucleotide analogues)的藥物能夠抑制病毒的復(fù)制過程，但不能完全去除病毒，也不能去除細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，因此無法長期使用它們進(jìn)行治療。因此，現(xiàn)需要一種可以完全去除HBV的新藥。

另一方面，HBV是雙鏈(Double-stranded)DNA病毒，當(dāng)被感染時，RNA聚合酶會從DNA模板生成聚合酶、外殼蛋白、外殼(coat)蛋白和HBx蛋白。通過感染一個細(xì)胞，基因組會生成200到300個新的乙型肝炎病毒，并在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生并釋放出大量病毒。已知HBx是一種代表性的致病蛋白，它不直接與DNA結(jié)合，但是它起反式激活因子(transactivator)的作用，并與細(xì)胞中與免疫反應(yīng)有關(guān)的蛋白相互作用及對細(xì)胞中各種信號傳達(dá)產(chǎn)生影響。

環(huán)吡酮被稱為羥基吡啶酮類(hydroxypyridinone)抗真菌劑，正在研究作為治療脂溢性皮炎(seborrhoeic dermatitis)的治療劑，但其對HBV的治療效果尚無人知曉。

在這種背景下，本發(fā)明人為解決上述問題而努力進(jìn)行了研究，結(jié)果，新發(fā)現(xiàn)了環(huán)吡酮的HBV抑制能力，由此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的問題