[發明專利](S)-N-(3-((2-((4-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制備方法及其制劑

在審

• 申請號: 201880098022.2
• 申請日: 2018-08-09
• 公開（公告）號: CN112752750A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 毛龍;劉佳;陳以樂;華宇寧;董坤華;陳亮;翁波杰;莫小鵬;代孔恩;包益梅;吳健;梁斌;周廣陵;王振
• 申請（專利權）人: 艾森醫藥公司;杭州艾森醫藥研究有限公司;浙江艾森藥業有限公司
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47;A61K31/505;A61P35/00
• 代理公司: 北京百歐知識產權代理事務所(普通合伙) 11930
• 代理人: 吳泳歷

1.一種化合物A的固體形式：

是酒石酸鹽。

2.根據權利要求1所述的固體形式，其為化合物A和L-(+)-酒石酸的1:1鹽。

3.根據權利要求1或2所述的固體形式，其為化合物A的L-(+)-酒石酸鹽的水合物。

4.根據權利要求3所述的固體形式，其為二水合物。

5.根據前述權利要求任一項所述的固體形式，其為晶體。

6.根據前述權利要求任一項所述的固體形式，其為具有X-射線粉末衍射圖的結晶形式，該X-射線粉末衍射圖包含選自以下的至少兩個峰：以2θ計，約5.7°,約9.8°,約11.6°,約14.7°,約15.4°,約16.1°,約17.1°,約19.3°,約23.8°,約24.5°,約25.4°。

7.根據權利要求6所述的固體形式，其中X射線粉末衍射圖包括至少三個峰，或至少四個峰，或至少五個峰，或至少六個峰，或至少七個峰，或至少八個峰，或至少九個峰，或至少十個峰，其中這些峰選自：以2θ計，約5.7°,約9.8°,約11.6°,約14.7°,約15.4°,約16.1°,約17.1°,約19.3°,約23.8°,約24.5°,約25.4°。

8.根據前述權利要求任一項所述的固體形式，其差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖包括在約74℃的吸熱峰。

9.根據前述權利要求任一項所述的固體形式，其具有基本上如圖7所示的熱重分析(TGA)。

10.一種藥物組合物，其包含前述權利要求任一項所述的化合物A的固體形式，與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合。

11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其包含至少兩種藥學上可接受的賦形劑。

12.根據權利要求10或11所述的藥物組合物，其包含選自填充劑，崩解劑，助流劑，粘合劑，潤滑劑和抗氧化劑中的至少一種藥學上可接受的賦形劑，以及抗氧化劑例如亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉，丁基化羥基甲苯(抗氧化劑-264)，丁基化羥基茴香醚，檸檬酸和維生素E。

13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其包含至少一種選自由微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硬脂酰醇富馬酸鈉組成的組中的藥學上可接受的賦形劑。

14.一種劑量單位，其包含權利要求1-9中任一項所述的化合物A的固體形式，其量等于化合物A的游離堿的重量，選自25mg，50mg，75mg，100mg，150mg，200mg，250mg，300mg和400mg。

15.根據權利要求14所述的劑量單位，其是片劑或膠囊劑。

16.根據權利要求14或15所述的劑量單位，其包含化合物A-TA和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

17.根據權利要求16所述的劑量單位，其中一種或多種藥學上可接受的賦形劑包括一種或多種選自由微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硬脂酰醇富馬酸鈉組成的組中的賦形劑。

18.根據權利要求14-17任一項所述的劑量單位，其包含至少一種選自硅化微晶纖維素50，硅化微晶纖維素90，預膠化淀粉，甘露醇，交聯羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡啶酮和硬脂酰醇富馬酸鈉的藥學上可接受的賦形劑。