[發明專利]抗-IL-25抗體及其用途

有效

• 申請號: 201880096840.9
• 申請日: 2018-11-19
• 公開（公告）號: CN112638940B
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: 郭麗;孫甜甜;齊曉旭;董晨
• 申請（專利權）人: 蘇州鑫康合生物醫藥科技有限公司;北京鑫康合生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;C12N15/00;C12N15/09;C12N15/13;C12N15/63;C12N5/10;C12N1/19;C12N1/15;C12N1/21;A61K39/00;A61K39/395;A61P11/06
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳小明

本發明提供針對(人)IL?25的抗?IL?25抗體；提供這樣的抗體的氨基酸序列以及編碼的核酸序列；提供包含這樣的抗體的組合物(并且特別是藥物組合物)；并且提供這樣的抗體和組合物的用途。

發明領域

本發明涉及針對(人)IL-25的抗-IL-25抗體；涉及編碼這樣的抗體的核酸；涉及包含這樣的抗體的組合物(并且特別是藥物組合物)；并且涉及這樣的抗體和組合物的用途。

背景技術

IL-25是一種20KDa的蛋白質，通常被稱為IL-17E，其由14號染色體編碼并且含有117個氨基酸。細胞因子IL-17家族由6個成員組成；IL-17A至IL-17F，其中IL-25(即IL-17E)具有獨特的結構和功能(Iwakura Y等人,Immunity 2011；34:149–162；Chang SH,DongC.Cell Signal 2011；23:1069–1075.)。IL-25的受體(IL-17BR)在主要的Th2細胞中高度表達(Rouvier E等人,J.Immunol.,1993；150:5445-5456)。IL-25調節適應性免疫反應的內部安全性，其導致開始變應性疾病并且在刺激肺粘膜細胞和成纖維細胞中發揮作用。IL-25還可以對其他細胞因子的生成產生一些影響。例如，在人和小鼠中產生IL-25或向動物注射IL-25已導致產生高濃度的Th2細胞因子，包括IL-4、IL-5和IL-13。初步研究表明，IL-25的mRNA在Th2細胞中具有高表達。研究小組指出，IL-25是一種強炎癥細胞因子蛋白，其參與變應性炎癥(Fort MM等人,Immunity 2001；15:985-995，Pan G等人,J.Immunol.,2001；167:6559-6567；Kim M等人,Blood,2002；100:2330-2340)。

大多數變應性疾病由2型免疫系統異常引起。幾項研究已經證實，Th2細胞和粘膜細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肺上皮細胞是IL-25的隱藏生產者(Rouvier E等人J.Immunol,1993,150:5445-5456)。在哮喘小鼠模型中激活與IgE有關的乳腺細胞后，觀察到在IL-25和IgE之間存在橫向關系。根據這樣的發現，在哮喘患者的肺部感染后24小時觀察到最高的產量。已經提出氣道巨噬細胞產生IL-25可能在調節肺中的炎癥反應中起作用。(Wangy YH等人.,J.Exp Med.2007；204:1837-47)。

呼吸道合胞病毒(RSV)增加了兒童哮喘進展的風險。迄今為止，已經對患有RSV的兒童中NK細胞的缺乏和減少的影響進行了數項研究。然而，重要的問題是RSV感染中NK細胞數量的減少如何導致INF-α產生的抑制，Th2的進展和IL-25的增加，最終導致變應性疾病(Simoes EA等人,Lancet.1999；354:847-52)。Gerard Aie等人在2010年進行的研究表明，Th2反應的增加和來源于呼吸道上皮細胞的IL-25的作用增強了在DC細胞上參差不齊的notch配體的表達、炎癥和哮喘(Gerard E Kaiko等人,J Immunol.2010；185:4681-4689)。

此外，在一些人體研究中，連續單次和雙重免疫染色用于評估在變應原吸入激發(challenge)之前和之后24小時來自患有哮喘的輕度特應性受試者(n＝5-10)的支氣管活檢中以及在變應原表皮下注射后長達72小時來自特應性受試者(n＝5-10)的皮膚活檢中的IL-25和IL-25R免疫反應性細胞的數量和表型。結果表明，IL-25免疫反應性在基線時由兩個器官中的大多數表皮細胞表達，并且未通過激發進一步增強。在激發之前或之后，表皮中的IL-25R免疫反應性細胞稀少。變應原激發與兩個器官的粘膜下層中IL-25和IL-25R免疫反應性的顯著(P0.01)增加的表達有關。IL-25免疫反應性與嗜酸性粒細胞、肥大細胞和內皮細胞共定位，而IL-25R免疫反應性與嗜酸性粒細胞、肥大細胞、內皮細胞和T淋巴細胞共定位。在兩個器官中，均觀察到IL-25表達增加與后期變應原誘導的臨床反應幅度之間的相關性。(Corrigan CJ等人.,J.Allergy Clin Immunol,2011；128:117-124)。