[發(fā)明專利]用于治療實體癌癥和微生物感染的方法和組合物

在審

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• 申請日: 2018-08-16
• 公開（公告）號: CN112639084A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發(fā)明（設計）人: 周國瑛;陳曉慶
• 申請（專利權）人: 深圳市亦諾微醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C12N7/01
• 分類號: C12N7/01;A61K35/768;A61P35/00
• 代理公司: 廣州文冠倪律知識產權代理事務所(普通合伙) 44348
• 代理人: 倪申文;楊婭莉

本發(fā)明提供了包含編碼細胞因子信號傳導抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段的重組病毒，其中一旦在細胞中復制該重組病毒表達SOCS4或該功能性片段。本發(fā)明還提供了重組溶瘤病毒用于制備癌癥的治療藥物和病毒感染的副作用的治療藥物的應用。

技術領域

本發(fā)明涉及用于治療微生物感染和實體癌癥的方法和組合物，并且尤其涉及表達SOCS4的重組病毒及其使用方法。

背景技術

HSV-1感染包括呼吸道在內的各種各樣的粘膜組織，并且已經報道的是HSV-1誘導的肺炎是由于炎癥反應而不是病毒本身的直接細胞病理效應。這種不受控的炎癥反應是促炎性細胞因子的過量釋放的結果，這被稱為“細胞因子風暴”，其最初被用于描述流感誘導的細胞因子在短時間內過量產生，其與不受控的促炎性反應和重要的免疫病理學以及嚴重疾病的結局相聯(lián)系。不幸的是，對參與細胞因子風暴的分子、細胞因子對發(fā)病機制的貢獻、以及預防或減輕癥狀的治療策略的了解仍然是不足的。

被基因工程化來選擇性地在癌細胞中復制并殺死癌細胞的溶瘤病毒（OV），代表了抗腫瘤治療的新方法。由于其基于機制的選擇性、對于調節(jié)腫瘤細胞死亡的潛力以及在腫瘤位點表達額外的治療性轉基因的可能性，所以該方法是尤其具有吸引力的。考慮到溶瘤病毒被設計用于瘤內注射的事實，這種獨特的癌癥療法通常與宿主的抗腫瘤免疫（免疫病毒療法，immunovirotherapy）相結合。基于溶瘤HSV（oHSV）的1型單純皰疹病毒（HSV-1），talimogene laherparepvec（T-VEC, Imlygic）是FDA首次批準的OV。如其他OV候選者一樣，針對oHSV的宿主反應是復雜的、多方面的、并且通過宿主免疫力和腫瘤微環(huán)境進行調節(jié)；此外，各種免疫和炎癥反應可以既是有利的又是有害的，并且通過OV遞送至特定器官（例如肺）誘導的細胞因子風暴是日益被認識到的損害之一。細胞因子風暴伴隨的肺損傷的進展隨后已經在各種病毒、細菌或真菌感染中被報道。一致的觀察表明，細胞因子風暴的概念是更加復雜的，但當前對促進細胞因子風暴的機制的了解仍然有限，并且對控制在適當細胞因子釋放和細胞因子過量產生之間的平衡的對策仍然相對未開發(fā)。

發(fā)明內容

本發(fā)明的第一個方面涉及包含編碼細胞因子信號傳導抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段的重組病毒，其中一旦在細胞中復制，該重組病毒表達SOCS4或該功能性片段。

在一些實施方式中，重組病毒是攜帶編碼細胞因子信號傳導抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段的重組溶瘤病毒，并且該病毒在其中復制的細胞是腫瘤細胞。在一些實施方式中，重組病毒是攜帶編碼細胞因子信號傳導抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段的重組病毒載體，并且該病毒在其中復制的細胞是正常細胞。

本發(fā)明的另一方面涉及用于在對象中治療癌癥或者用于在對象中減少或消除溶瘤病毒療法的副作用的方法，其包含向該對象施用治療上有效量的重組溶瘤病毒，其中該重組溶瘤病毒包含編碼細胞因子信號傳導抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段，并且一旦在癌細胞復制，該重組溶瘤病毒表達SOCS4或該功能性片段。

本發(fā)明的另外的方面涉及用于在對象中減少或消除微生物感染治療的副作用的方法，其包含向該對象施用治療上有效量的重組病毒載體，該載體包含編碼細胞因子信號傳導抑制因子4（SOCS4）或其功能性片段的外源性多聚核苷酸片段，其中一旦在正常細胞復制，該重組病毒表達SOCS4或該功能性片段。

在本發(fā)明中，我們已經構建了具有SOCS4蛋白插入片段（protein insert）的HSV株（HSV-SOCS4）以研究其在控制對細胞因子風暴的誘導中的影響。本發(fā)明研究了幾種起關鍵作用的代表性細胞因子，包括MCP-1、IL-1β、TNF-α、IL-6和IFN-γ，并且發(fā)現(xiàn)在被HSV-SOCS4感染的小鼠中的它們的濃度遠低于在被HSV-1(F)感染的小鼠中的濃度，并且HSV-SOCS4小鼠示出輕微肺損傷、體重減輕較少以及100%的存活率。本發(fā)明提供了調控由溶瘤病毒療法誘導的細胞因子風暴的有前景的技術方案。