[發(fā)明專利]作為TYRO3、AXL和MERTK(TAM)家族受體酪氨酸激酶抑制劑的雜環(huán)化合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880090513.2
• 申請(qǐng)日: 2018-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN112203659A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)士杰;廖助彬;王慧貞;陳柏廷;潘語之;李從慧;陳柏蓉;邱顯益
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 財(cái)團(tuán)法人生物技術(shù)開發(fā)中心
• 主分類號(hào): A61K31/519
• 分類號(hào): A61K31/519;C07D487/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 陶啟長;韋東

本發(fā)明公開了具有如下式(I)的化合物，以及式(I)所示化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、同位素異構(gòu)物和藥學(xué)上可接受的鹽：其中，R¹、環(huán)A、L、W、V和G定義于本文中。本發(fā)明還公開了用式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、同位素異構(gòu)物或鹽和含有它們的藥物組合物，來治療由Tyro3、Axl和/或Mer激酶介導(dǎo)的疾病或失調(diào)的方法。

背景技術(shù)

受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases，RTK)是一種跨膜蛋白，可將胞外環(huán)境中的信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核。受體酪氨酸激酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常運(yùn)作上扮演非常重要的角色，例如，存活、生長、分化、粘附和移動(dòng)。

TAM家族是一種獨(dú)特的受體酪氨酸激酶，其包括Tyro3、Axl和Mer激酶，可用以調(diào)控多種細(xì)胞功能，包括巨噬細(xì)胞(Macrophage)的凋亡(Apoptotic)、血小板的聚集作用和自然殺手細(xì)胞的分化。然而，TAM家族受體酪氨酸激酶會(huì)異位性表現(xiàn)或過度的大量表現(xiàn)在多種人類癌癥中(即實(shí)體瘤和血液腫瘤)，目前已知在先天免疫系統(tǒng)和后天免疫系統(tǒng)的界面上起關(guān)鍵作用，可抑制腫瘤微環(huán)境下的先天免疫反應(yīng)。

由于受體酪氨酸激酶中TAM家族的抑制可逆轉(zhuǎn)免疫抑制反應(yīng)，因此，有潛力可用以治療與Tyro3、Axl和Mer激酶相關(guān)的各種疾病，例如癌癥和炎癥。

盡管各種酪氨酸激酶抑制劑被顯示為有用的治療劑，但目前仍存有低副作用的專一TAM家族酪氨酸激酶抑制劑的醫(yī)療需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是關(guān)于一種作為受體酪氨酸激酶抑制劑的雜環(huán)化合物。本發(fā)明是基于出人意料的發(fā)現(xiàn)，即某些雜環(huán)化合物相對(duì)于其他已知藥物對(duì)于如Axl與Mer受體酪胺酸激酶具有更高活性。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，關(guān)于具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、同位素異構(gòu)物和藥學(xué)上可接受的鹽：

在該式中，R¹是H、C_1-8烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_3-8雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；L是O、S、NH、或芳基；

環(huán)A選自：

其中，當(dāng)R^a和R^b兩者中的其中一個(gè)是Q時(shí)，則R^a和R^b兩者中的另一個(gè)是R²；