[發明專利]用于預防、減輕或治療纖維化或非酒精性脂肪性肝炎的新型化合物和包含其作為活性成分的組合物

有效

• 申請號: 201880090325.X
• 申請日: 2018-06-01
• 公開（公告）號: CN111836808B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 尹秉壽;金俊換;金漢洙;尹鎬涉;金益奐
• 申請（專利權）人: 歐斯特奧紐羅根有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/496;A61K31/352;A23L33/10;A61P1/16
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本發明涉及用于預防、減輕或治療纖維化或非酒精性脂肪性肝炎的新型化合物和包含所述化合物作為活性成分的組合物，更特別地涉及對預防、減輕或治療纖維化具有優異效果的式1的新型化合物，以及涉及包含該化合物作為活性成分的用于預防、減輕或治療纖維化或非酒精性脂肪性肝炎的組合物。所述新型化合物通過有效地調節為EMT調節劑的Snail和波形蛋白的表達可以調節EMT(上皮?間充質轉化)的激活，從而可以有效地預防、減輕或治療纖維化。此外，所述新型化合物具有非常好的藥代動力學。另外，本發明的新型化合物可以有效地抑制肝細胞的纖維化，從而也可以有效地減輕或治療非酒精性脂肪性肝炎。

技術領域

本發明涉及用于預防、減輕或治療纖維化或非酒精性脂肪性肝炎的新型化合物和包含該化合物作為活性成分的組合物，更特別地涉及對預防、減輕或治療纖維化具有優異效果的式1的新型化合物，以及涉及包含該化合物作為活性成分的用于預防、減輕或治療纖維化或非酒精性脂肪性肝炎的組合物。

背景技術

纖維化是其中在修復或反應過程中在器官或組織中形成過量的纖維結締組織的疾病。該纖維結締組織與正常纖維組織的形成相反。當過量的纖維結締組織在器官或組織中形成時，該組織變硬并且體液的流入減少，使其體內的原有功能無法充分執行。已知纖維化是由損傷、炎癥、燒傷、輻射、化學療法、淋巴水腫等引起的。與纖維化相關的問題因纖維結締組織形成的位置而異，并且肝、分泌器官、肺等主要由于纖維化而受損。纖維化的典型實例包括特發性肺纖維化(IPF)、骨髓纖維化、肝纖維化和腎纖維化。

當前已知的抗纖維化治療劑包括吡非尼酮(Pirfenidone)(抗特發性肺纖維化治療劑)、尼達尼布(Nintedanib)(抗特發性肺纖維化治療劑)、魯索替尼(Ruxolitinib)(抗骨髓纖維化治療劑)等。然而，需要開發對人體更有效、安全且易于配制的新的治療劑。

因此，為了新的抗纖維化治療劑，本發明人進行了與纖維化相關的各種研究，并且特別關注上皮-間充質轉化(EMT)(以下稱為“EMT”)。

EMT是指這樣的現象，其中正常上皮細胞被基因重新編程為間充質細胞，該間充質細胞的形態由于中間階段中的細胞骨架的變化而易于變化，同時正常細胞轉化為腫瘤細胞。因此，認為抑制EMT相關的蛋白表達可以抑制腫瘤的轉移和增殖，因此許多研究人員進行了與?EMT相關的研究以開發腫瘤治療劑。已知有幾百種EMT調節劑，包括Twist、Snail、Slug、E-鈣粘蛋白、波形蛋白、膠原11a1等。

如上所述，關于EMT和EMT調節劑的研究主要針對癌癥或腫瘤進行。然而，基于一些現有的研究結果，本發明人已經關注于EMT?和纖維化之間的關系，并且期望如果可以調節EMT，則可以預防和治療纖維化。

因此，關注于EMT和纖維化之間的關系，本發明人進行了研究以開發能夠有效預防、減輕或治療纖維化的物質，結果發現本說明書中描述的由式1表示的化合物通過有效地調節EMT，對預防、減輕或治療纖維化表現出優異的效果，并且由于這種效果，非酒精性脂肪性肝炎也可以被有效地減輕或治療，從而完成了本發明。

發明內容

技術問題

因此，本發明的主要目的是提供對預防、減輕或治療纖維化具有優異效果的新型化合物。

本發明的另一個目的是提供包含該化合物作為活性成分的用于預防、減輕或治療纖維化的組合物。

本發明的又一個目的是提供包含該化合物作為活性成分的用于減輕或治療非酒精性脂肪性肝炎的組合物。

技術方案

根據一個方面，本發明提供由以下式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

式1