[發明專利]煙酰胺核苷氯化物的結晶形式

在審

• 申請號: 201880090063.7
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN112020363A
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: E·馬科圖利;D·阿爾米納納;R·德林格爾;M·莫里斯
• 申請（專利權）人: 益力舒健康公司
• 主分類號: A61K31/706
• 分類號: A61K31/706;C07H19/048
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;楊思捷

本文提供煙酰胺核苷氯化物的結晶形式及其制備方法。還提供包含煙酰胺核苷氯化物的結晶形式的組合物以及采用煙酰胺核苷氯化物的結晶形式的治療方法。

相關申請

本申請要求2017年12月22日提交的美國臨時專利申請系列號62/609512的優先權的權益，該申請特此通過參考以其全部結合。

發明背景

煙酰胺核苷為煙酸(即維生素B₃)的吡啶-核苷形式，可用作煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)的前體。NAD⁺促進細胞代謝、線粒體功能和能量產生。目前，煙酰胺核苷通過合成方法或發酵過程制備。由于當其用作膳食補充劑時賦予健康益處的巨大潛力，因此需要開發高度有效和可縮放的方法來制備和純化煙酰胺核苷。

發明概述

在某些方面，本發明提供具有以下式(I)結構的化合物的結晶形式：

(I)；

其中結晶形式的特征在于2θ值為20.9±0.1、21.6±0.1、21.8±0.1、23.6±0.1和24.4±0.1。

在某些方面，本發明提供藥用組合物，其包含本發明的結晶形式與藥學上可接受的載體的組合。

在一些方面，本發明提供一種用于制備本發明結晶形式的方法，所述方法包括以下步驟：(a) 提供式(I)化合物在第一有機溶劑中的混合物；和(b) 使式(I)化合物從式(I)化合物在第一有機溶劑中的混合物中結晶。

在某些方面，本發明提供一種在受試者中改善細胞健康的方法，其包括給予受試者治療有效量的本發明的結晶形式。

在某些方面，本發明提供一種在受試者中改善睡眠質量、刺激或增加REM睡眠或者治療或預防失眠癥、時差綜合征或晝夜節律性睡眠障礙的方法，其包括給予受試者治療有效量的本發明結晶形式。

在某些方面，本發明提供一種在受試者中治療或預防運動神經元疾病或ALS或者減慢或逆轉運動神經元變性的進展的方法，其包括給予受試者治療有效量的本發明結晶形式。

在某些方面，本發明提供一種改善生育力、治療或預防不孕癥、誘導排卵、增加精子計數或增加泌乳的方法，其包括給予受試者治療有效量的本發明結晶形式。

在某些方面，本發明提供一種治療或預防腎臟損害、急性腎損傷或腎臟疾病或者增加腎臟血流量的方法，其包括給予受試者治療有效量的本發明結晶形式。

在某些方面，本發明提供一種在受試者中治療或預防肝臟損害或脂肪肝或者降低丙氨酸轉氨酶(ALT)或天冬氨酸轉氨酶(AST)的血清水平的方法，其包括給予受試者治療有效量的本發明結晶形式。

附圖簡述

圖1顯示結晶煙酰胺核苷氯化物的x射線衍射譜。

圖2顯示結晶煙酰胺核苷氯化物在5℃/min的加熱速率下的DSC熱分析圖。

圖3顯示結晶煙酰胺核苷氯化物在2℃/min的加熱速率下的DSC熱分析圖。

圖4顯示結晶煙酰胺核苷氯化物在10℃/min的加熱速率下的DSC熱分析圖。

圖5顯示結晶煙酰胺核苷氯化物在20℃/min的加熱速率下的DSC熱分析圖。

圖6顯示用于制備煙酰胺核苷氯化物的結晶形式的工藝流程圖。

發明詳述

I. 定義