[發明專利]MTOR的抑制劑化合物

在審

• 申請號: 201880090046.3
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN111918654A
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: L·克拉里;J-F·福涅爾;G·烏夫里;Y·布魯斯-阿爾科;E·梭羅;L·托馬斯
• 申請（專利權）人: 蓋爾德馬研究及發展公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;C07D487/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃念;林毅斌

本發明涉及新型mTOR抑制劑化合物。本發明特征在于該mTOR抑制劑化合物具有通式(I)。本發明還涉及包含所述mTOR抑制劑化合物的組合物，其制備方法和其在組合物中作為藥物的用途。

本發明涉及絲氨酸/蘇氨酸激酶mTOR(“雷帕霉素的機械靶”或雷帕霉素的功能靶，也稱為FRAP，RAFT，RAPT和SEP)的新型抑制劑化合物。本發明還涉及包含其的組合物，其制備方法及其在作為藥物的組合物中的用途。

蛋白質激酶mTOR是兩種在功能上截然不同的多蛋白復合物的催化中心，該多蛋白復合物保留在所有真核生物中并被命名為mTORC1和mTORC2(Dunlop等，“Mammalian targetof rapamycin complex 1: signalling inputs, substrates and feedbackmechanisms”, 2009； Guertin等, “The pharmacology of mTOR inhibition”，2009)。當它與Raptor(TOR的調節相關蛋白)和mLST8(mammalian lethal with se_c13 protein 8)結合時，mTOR形成復合物mTORC1。該復合物與Deptor(含DEP域的mTOR相互作用蛋白)，FKBP38和PRAS40(40kDa的富含脯氨酸的Akt底物)相互作用，它們是mTORC1的下調劑(regulateurnegatifs)。為了形成mTORC2，mTOR與Rictor蛋白(TOR對雷帕霉素不敏感的伴侶(companion))，Sin1蛋白(應激激活的MAP激酶相互作用蛋白1)和mLST8相互作用。此外，mTORC2也與抑制其活性的Deptor以及與PPR₅/Protor(其功能依然是未知的)相關聯。當雷帕霉素與FKBP12結合時，它會特異性抑制mTORC1。

mTOR尤其以調節細胞增殖，細胞生長，細胞遷移，細胞存活，蛋白質生物合成和轉錄而已知。

已經顯示，mTOR信號傳導途徑的破壞是多種疾病的原因，特別地各種類型的癌癥和多發性錯構瘤。

例如，已知專利WO2007061737，其公開了抑制mTOR的雙環化合物。它們用于癌癥，例如乳腺癌，肺癌，非小細胞肺癌，腎癌，腎腫瘤，前列腺癌，血癌，肝癌，卵巢癌，甲狀腺癌，子宮內膜癌，淋巴瘤，腎細胞癌或套細胞淋巴瘤的治療中。

還已知專利WO2009117482，其更具體地描述了也用于癌癥治療的與在WO2007061737中所述類型相同的抑制mTOR的雙環化合物的鹽和其它多晶型物。

雷帕霉素，一種mTOR抑制劑，因其免疫抑制特性而久負盛名。然而，當將其全身性地施用于銀屑病患者時，其顯示出有限的治療成功。同樣，最近的數據表明，在皮損性銀屑病皮膚中mTOR信號通路被過度激活，這可能通過干擾角質形成細胞的成熟而導致疾病。研究了雷帕霉素在由咪喹莫特誘發銀屑病小鼠模型中的局部治療效果(Bürger等人，“Blocking mTOR Signalling with Rapamycin Ameliorates Imiquimod-inducedPsoriasisin Mice”,2017)。免疫組織學分析表明，雷帕霉素不僅阻止了mTOR信號通路的激活(P-mTOR和P-S6的水平)，而且幾乎使表皮分化標志物的表達正?；４送?，通過用雷帕霉素的治療可部分減少先天免疫細胞流入引流淋巴神經節中。這些數據強調了mTOR信號通路在銀屑病發病機理中的作用，并支持了對mTOR作為新的抗銀屑病策略的局部抑制研究。

因此，真正需要為患有如銀屑病的疾病的患者開發治療方法，特別地局部治療方法。

考慮到上述情況，本發明提出要解決的一個問題是提出新型mTOR抑制劑，特別地用于改善免疫介導的增生性或炎性皮膚病的治療。

申請人已經開發了抑制mTOR的新型化合物。

因此，本發明的一個目的是通式(I)的mTOR抑制劑化合物