[發明專利]治療神經系統損傷的組合物和方法

在審

• 申請號: 201880088928.6
• 申請日: 2018-12-06
• 公開（公告）號: CN111683685A
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發明（設計）人: E·魯奧斯拉蒂;S·侯賽因;A·P·S·曼恩;P·斯考德樂
• 申請（專利權）人: 桑福德伯納姆普雷比醫學發現研究所
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K9/00;A61K9/51;A61P43/00
• 代理公司: 南京蘇創專利代理事務所(普通合伙) 32273
• 代理人: 常曉慧

公開了治療創傷性腦損傷(TBI)的方法和組合物。一種腦損傷?特異性4?氨基酸肽(序列CAQK)，通過在急性腦損傷小鼠中開展體內噬菌體展示篩選鑒定，結果表明，其與小鼠和人類腦損傷選擇性結合，而且，當全身注射時，特異性歸巢到穿透性或非穿透性(控制性皮層撞擊)腦損傷模型中的損傷部位。重要的是，所述肽獨立地產生治療效果，從而可以在沒有其它任何治療化合物時使用。

交叉引用

本申請要求2017年12月7日提交的第62/595,797號美國臨時專利申請的權益，該申請通過引用而整體并入本申請中。

技術領域

本發明大體上涉及分子醫學和腦生物學領域，更具體地說，涉及選擇性歸巢到急性腦損傷部位并在所述部位產生治療效果的分子。

背景技術

急性腦損傷，例如，創傷性腦損傷(TBI)破壞大腦的正常功能，通常導致預后功能恢復和存活情況較差。TBI被稱為“無聲的流行病”，是年齡1歲至44歲的兒童、青少年和活躍的成年人死亡和發病的首要原因，美國每年發病率達250萬人(Coronado et al.,J.SafetyRes.43:299-307(2012))。TBI會導致急性和潛在長期神經機能障礙，包括發展成慢性創傷性腦病變(CTE)或甚至阿爾茨海默病(Smith et al.,Nat.Rev.Neurology 9:211-221(2013))。大多數與打斗-有關的TBI因大腦穿透性損傷而變得格外復雜，穿透性損傷通常比非-穿透性損傷甚至更難處理(Bell et al.,J.Trauma 66:S104-111(2009))。盡管TBI對社會經濟具有重大影響，但是，其治療僅限于姑息治療，并沒有任何具有長期益處的特定治療方法。

血腦屏障(BBB)被認為是系統治療中樞神經系統(CNS)疾病的主要障礙。因此，人們探索了腦內局部給藥，但是，這種治療在臨床中具有局限性。在急性腦損傷和幾種腦血管疾病中，包括中風、高血壓和局部缺血，BBB被暫時破壞，允許大分子和神經保護藥物從全身循環進入到血管外。事實上，人們通過腦實質內血清蛋白泄漏情況來測定BBB完整性(Kuroiwa et al.,Acta Neuropathologica 76:62-70(1988))。但是，損傷區域中被動積聚的蛋白質缺少特異性結合，會導致停留時間短，隨后隨著時間延長而被清除出去。由于這種清除性，全身給藥的治療效果受到極大的限制。

以前的研究采用體內噬菌體展示來原位探測特異性分子標簽，發現歸巢肽對不同的病理具有特異性，包括腫瘤、動脈粥樣硬化斑塊和創傷(Ruoslahti,Nat.Rev.Cancer 2:83-90(2002)；Ruoslahti,Adv.Mater.24:3747-3756(2012)；Teesalu et al.,MethodsEnzymol.503:35-56(2012))。急性和復雜事件(如TBI)適合類似的方法，因為據報道，蛋白質表達中存在位點-特異性分子變化(Natale et al.,J.Neurotrauma 20:907-927(2003))。

目前治療腦損傷的方法是侵入式的，增加了損傷的并發癥。

本發明的目的是提供一種識別神經系統損傷部位特異性分子變化并在所述部位提供治療效果的肽。

本發明的另一個目的是提供一種選擇性歸巢到神經系統損傷部位并在所述部位提供治療效果的肽。

本發明的另一個目的是提供一種選擇性歸巢到神經系統損傷部位并在所述神經系統損傷部位提供治療效果的組合物。

本發明的另一個目的是提供一種選擇性靶向神經系統損傷部位的方法。

本發明的另一個目的是提供一種采用對神經系統損傷具有治療效果的肽，選擇性靶向神經系統損傷部位，從而治療系統損傷的方法。