[發明專利]用在組合療法(睡眠障礙或中樞神經系統障礙)中的NMDA受體調節劑(拉帕斯汀)組合

在審

• 申請號: 201880086337.5
• 申請日: 2018-12-04
• 公開（公告）號: CN111670041A
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: P·班納吉;J·唐奈羅
• 申請（專利權）人: 諾雷克斯股份有限公司
• 主分類號: A61K38/07
• 分類號: A61K38/07;A61P25/00;A61P25/04;A61P43/00;A61K31/135;A61K31/437
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 曲蕾;郭丹

公開了治療患有(i)認知、神經或心理疾病或障礙以及(ii)睡眠障礙的患者的方法，包括向所述患者給予治療有效量的N?甲基?D?天冬氨酸(NMDA)受體部分激動劑，特別是拉帕斯汀或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或代謝產物的步驟。

背景技術

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體為一種突觸后親離子型受體，其尤其對興奮性氨基酸谷氨酸和甘氨酸以及合成化合物NMDA響應。NMDA受體(NMDAR)似乎控制二價與單價離子通過受體相關通道流入突觸后神經細胞，并且由于其似乎參與廣泛的中樞神經系統(CNS)障礙已引起特別關注。NMDAR已經牽涉例如神經變性疾病，包括中風相關的腦細胞死亡、驚厥性疾患以及學習和記憶。NMDAR在調節中樞神經系統中正常突觸傳遞、突觸可塑性和興奮性毒性中也起著關鍵作用。NMDAR進一步參與長時程增強(LTP)，LTP是構成學習和記憶的神經元聯系的持續增強。NMDAR與從低血糖和心臟驟停到癲癇病的其他疾病相關。另外，有初步報道表明NMDA受體參與亨延頓氏病、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病的慢性神經變性。已示出NMDA受體的激活是中風后驚厥的原因，并且在某些癲癇模型中，已示出NMDA受體的激活對于癲癇的產生是必需的。此外，NMDA受體的某些特性表明它們可能參與構成意識本身的大腦中的信息處理。此外，NMDA受體也牽涉某些類型的空間學習。

考慮到NMDAR與各種障礙和疾病的聯系，已經開發了NMDA-調節性小分子激動劑和拮抗劑化合物用于治療用途。NMDA受體化合物可通過變構位點對NMDA受體發揮雙重(激動劑/拮抗劑)作用。這些化合物通常被稱為“部分激動劑”。在存在主要位點配體的情況下，部分激動劑將取代一些配體，并因此減少通過受體的Ca⁺⁺流量。在不存在主要位點配體的情況下或在存在降低的水平的主要位點配體的情況下，部分激動劑的作用是增加通過受體通道的Ca⁺⁺流量。

最近，已報道具有以下結構的NMDAR的部分激動劑(拉帕斯汀(rapastinel)或GLYX-13)：

PCT/US2017/015851記載了合成包括拉帕斯汀的肽化合物的方法。

重度抑郁癥(MDD)與異常的睡眠質量相關，包括慢波睡眠(SWS)減少和快速眼球轉動(REM)睡眠失調。目前批準上市的大多數抗抑郁藥均會破壞SWS和REM睡眠，這可能是由于突觸5-羥色胺水平升高所致(Nutt D，Wilson S，Paterson L.Sleep disorders as coresymptoms of depresson.Dialogues Clin Neurosci.2008；10(3)：329-336)。SWS的增加與突觸可塑性的增強相關，并且被認為是情緒改善的電生理相關因素。(Raven F，Van derZee EA，Meerlo P，Havekes R.The role of sleep in regulating structuralplasticity and synaptic strength：Implications for memory and cognitivefunction.Sleep Med Rev.2017)。在不顯著影響睡眠質量的情況下治療抑郁癥尤其是MDD的方法是有利的。

發明內容

提供了治療患有(i)認知、神經或心理疾病或障礙以及(ii)睡眠失調或障礙的患者的方法，包括向所述患者給予治療有效量的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體部分激動劑的步驟。在一些實施方案中，NMDA受體部分激動劑為下式化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、代謝產物或前藥：

在一些實施方案中，提供了治療患有認知、神經或心理疾病或障礙的患者的方法，其中所述患者遭受睡眠失調或障礙。在一些實施方案中，睡眠失調和障礙由一種或多種用于治療認知、神經或心理疾病或障礙的非NMDA受體部分激動劑的給藥引起。

附圖說明