[發(fā)明專(zhuān)利]用于作為實(shí)體瘤癌癥的治療的瘤內(nèi)給藥的熱響應(yīng)性水凝膠

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880085740.6
• 申請(qǐng)日: 2018-11-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111615380A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 海倫娜·凱莉;加里·達(dá)菲;塞奧娜·羅西;康恩·黑斯廷斯
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 愛(ài)爾蘭皇家外科醫(yī)學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/00;A61B5/00;A61K47/10;A61K9/06;A61K47/38;A61K47/40;A61K31/337
• 代理公司: 成都超凡明遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51258
• 代理人: 王暉;劉書(shū)芝

室溫可注射的熱響應(yīng)性水凝膠包含P407泊洛沙姆基礎(chǔ)水凝膠、殼聚糖、2?羥丙基β?環(huán)糊精和京尼平。殼聚糖和京尼平在水凝膠內(nèi)形成互穿支架，其中殼聚糖與京尼平交聯(lián)。可以將化療藥物以有效量單獨(dú)地或組合地添加到水凝膠中，而沒(méi)有水凝膠的熱響應(yīng)性的任何損失。還描述了熱響應(yīng)性水凝膠在實(shí)體癌癥的瘤內(nèi)治療中的治療用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及熱響應(yīng)性水凝膠。還涉及通過(guò)瘤內(nèi)給藥熱響應(yīng)性聚合物溶液治療增殖性疾患的方法。

背景技術(shù)

全身化療結(jié)合放療和手術(shù)是治療一系列實(shí)體癌癥最常見(jiàn)的方法。然而，全身化療通常與一系列的毒性部位外(off-site)副作用相關(guān)聯(lián)，例如免疫抑制和器官損害，這在許多情況下可能是劑量限制性的。有充分證據(jù)證明，傳統(tǒng)化療治療過(guò)程中由于脫靶副作用而導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生生理、心理和社會(huì)的影響。當(dāng)全身給藥的化療藥物到達(dá)靶部位時(shí)，由于改變了腫瘤微環(huán)境(TME)，很難實(shí)現(xiàn)滲透進(jìn)入腫瘤塊。腫瘤的三維結(jié)構(gòu)可以決定對(duì)全身化療的響應(yīng)。藥物必須以足夠的濃度進(jìn)入腫瘤內(nèi)盡可能多的活細(xì)胞，以發(fā)揮顯著的細(xì)胞毒性。然而，這可能會(huì)被異常的血管生長(zhǎng)和不穩(wěn)定的腫瘤血流所阻礙。這也會(huì)在腫瘤內(nèi)導(dǎo)致酸性和缺氧的區(qū)域。腫瘤的細(xì)胞內(nèi)pH可以從中性到堿性變化，而細(xì)胞外pH通常低于正常組織，這意味著弱堿性、帶正電荷的藥物(諸如阿霉素)可能由于膜滲透性差而顯示細(xì)胞攝取不良。此外，腫瘤核心處的間隙壓力升高可導(dǎo)致藥物分子的組織浸潤(rùn)不良?？紤]到TME固有的復(fù)雜性和生理障礙，全身給藥的藥物分子必須克服通過(guò)常規(guī)靜脈化療到達(dá)其靶點(diǎn)并發(fā)揮作用的困難，因此需要更加有靶向性的和可控制的方法。

將于生理鹽水中的化療藥物直接注射到腫瘤塊中(IT灌注)已被探究為一種實(shí)現(xiàn)將化療藥物更加有靶向性地遞送到作用部位的方法。然而，化療藥物溶液的直接IT灌注受到從腫瘤部位中快速清除這些藥物的限制，這導(dǎo)致不準(zhǔn)確和不可預(yù)測(cè)的劑量，以及對(duì)周?chē)M織的毒性。

因此，人們的注意力已轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)能夠促進(jìn)腫瘤內(nèi)滯留和化療藥物從腫瘤內(nèi)部控制釋放的藥物遞送系統(tǒng)。瘤內(nèi)給藥并入熱響應(yīng)性水凝膠中的化療藥物可以直接在腫瘤內(nèi)給予局部和持續(xù)的藥物釋放，潛在地消除了對(duì)重復(fù)劑量的需要。由于這類(lèi)水凝膠可直接植入靶組織，因此它們可有助于繞過(guò)TME對(duì)組織滲透的阻礙，并減少非靶組織暴露以及與全身遞送和IT灌注相關(guān)的快速藥物清除。

然而，盡管熱響應(yīng)性水凝膠用于瘤內(nèi)遞送意義重大，但難達(dá)到治療的部位、遞送后無(wú)法成像，連同與它們經(jīng)常在其作用部位迅速分解相關(guān)的挑戰(zhàn)，以及溶解非水性藥物系統(tǒng)的能力差，在過(guò)去限制了它們的轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

尋求解決局部化療藥物遞送問(wèn)題的目前可用的系統(tǒng)的數(shù)量有限。目前可用的大多數(shù)產(chǎn)品集中在通過(guò)使用聯(lián)合藥物遞送和栓塞方法治療肝細(xì)胞癌(HCC)和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。這涉及在腫瘤供應(yīng)動(dòng)脈中放置導(dǎo)管，該腫瘤供應(yīng)動(dòng)脈起源于主要肝動(dòng)脈，鑒于遞送栓塞劑+/-化療藥物以切斷向腫瘤塊的血液供應(yīng)，這將導(dǎo)致局部缺血和細(xì)胞死亡(動(dòng)脈內(nèi)療法)，也稱(chēng)為T(mén)AE(經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞術(shù))或TACE(經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù))。肝臟是一個(gè)血管化良好的器官，并因此，其他血管可以維持向其余健康組織的充足的血液供應(yīng)。常用的栓塞劑包括碘化油(Lipiodol)和栓塞珠，例如DC/DC Lumi珠，Life Pearl Microspheres，其然后可以裝載藥物，例如阿霉素、iritonetacan或γ發(fā)射劑，例如Ytrrium。這可能是將該技術(shù)轉(zhuǎn)化至其他腫瘤的限制因素，因?yàn)樾枰粋€(gè)血管化良好的器官來(lái)確保健康組織不受損害。

另一種局部藥物遞送系統(tǒng)是Gliadel晶片，它是用于將化療藥物卡莫司汀(carmustine)遞送到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的切除部位的晶片。

雖然這些方法均專(zhuān)注于化療藥物的局部藥物遞送，但制劑類(lèi)型在所有情況下都與所提出的本發(fā)明明顯不同。

然而，近年來(lái)，熱響應(yīng)性水凝膠藥物遞送系統(tǒng)已引起了人們極大的興趣，且出版物數(shù)量不斷增加。