[發(fā)明專利]基于吲哚美辛薄荷酯的藥物組合物及其作為抗炎劑的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880084271.6
• 申請日: 2018-12-27
• 公開（公告）號: CN111511367A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約瑟夫·施瓦茲;邁克爾·威斯帕;娜塔莉亞·安娜托里耶夫娜·施米科娃;謝爾蓋·阿列克山德羅維奇·斯坦克維奇;維拉米·阿布拉莫維奇·哈扎諾夫
• 申請（專利權(quán)）人: 富波斯有限公司
• 主分類號: A61K31/405
• 分類號: A61K31/405;A61P29/00
• 代理公司: 北京高文律師事務(wù)所 11359
• 代理人: 徐江華

本發(fā)明涉及基于吲哚美辛薄荷酯的藥物組合物，其可用作抗炎藥以治療急性和慢性炎性疾病。上述藥物組合物具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，并且在治療劑量下沒有不良致潰瘍作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物和抗炎藥，特別地，涉及基于吲哚美辛酯的藥物組合物，其可用于治療急性和慢性炎性疾病。

背景技術(shù)

與所公開的化合物最接近的化合物(即本發(fā)明的原型)是吲哚美辛(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸)，其是一種眾所周知的非甾體抗炎藥(NSAID)，可發(fā)揮有效的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。吲哚美辛以膠囊、片劑、栓劑、注射劑和其他全身作用劑型的形式廣泛用于治療關(guān)節(jié)炎和其他肌肉骨骼系統(tǒng)的炎性和退行性疾病、用于治療不同原因的疼痛、用于一些感染性-炎性和腫瘤性疾病的聯(lián)合治療。

然而，吲哚美辛具有高毒性(口服給藥于大鼠的LD50小于15mg/kg)并且在全身使用中誘導(dǎo)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。特別地，吲哚美辛發(fā)揮所謂的致潰瘍作用，嚴(yán)重刺激胃腸道(GI道)器官的粘膜，引起潰瘍和危險(xiǎn)出血。這種致潰瘍作用與吲哚美辛和其他NSAID的作用機(jī)制直接相關(guān)。吲哚美辛是兩種形式的環(huán)氧合酶(COX-1和COX-2)的抑制劑，所述環(huán)氧合酶負(fù)責(zé)前列腺素的合成。當(dāng)吲哚美辛在血液中達(dá)到一定濃度時(shí)，前列腺素的合成在炎癥部位和胃粘膜中均被破壞，導(dǎo)致糜爛和潰瘍。

研究了不同的吲哚美辛衍生物以降低吲哚美辛的胃腸毒性。合成了不同的酯、酰胺、曼尼希堿(Mannich base)和一些其它可水解的化合物。在一些情況下，這種修飾降低了致潰瘍作用或改變了環(huán)氧合酶抑制的選擇性[1；2]。專利[3]公開了含有吲哚美辛薄荷酯(MEI)的藥物組合物作為局部使用的眼科藥物以用于治療炎性眼病的用途。文章[4]還描述了幾種吲哚美辛衍生物(包括其薄荷酯)的合成，以及它們作為NSAID的用途。MEI的功效與其在生物體內(nèi)的水解和具有有效抗炎作用的游離吲哚美辛的產(chǎn)生有關(guān)。然而，目前還沒有基于吲哚美辛衍生物(包括MEI)的具有全身作用的藥物，所述藥物將高抗炎活性和使用安全性(特別是低胃腸毒性)結(jié)合起來。其原因之一是抗炎作用的效力與不良致潰瘍作用的嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。在MEI的情況下，存在第二個(gè)問題-該化合物的生物利用度低：與吲哚美辛不同，口服給藥時(shí)MEI實(shí)際上不會在胃腸道中吸收。因此，為了實(shí)現(xiàn)全身抗炎效果，必須開發(fā)特定的藥物組合物，其將確保MEI的生物利用度，達(dá)到吲哚美辛在血液中的有效濃度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是創(chuàng)建基于MEI的藥物組合物，該藥物組合物將在沒有(或低嚴(yán)重程度)不良致潰瘍作用的情況下確保吲哚美辛的生物利用度并達(dá)到其有效血液濃度，提供抗炎活性，這將允許使用基于MEI的藥物組合物作為具有全身作用的有效且安全的NSAID。

該目的通過創(chuàng)建基于MEI的藥物組合物來實(shí)現(xiàn)，該藥物組合物確保其在沒有不良致潰瘍作用的情況下的高生物利用度和抗炎活性。這些藥物組合物包含MEI(5-甲基-2-(丙-2-基)環(huán)己烷-1-基]{[2-甲基-5-甲氧基-7-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]乙酸酯})和不同的藥學(xué)上可接受的賦形劑。

在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含脂質(zhì)體包封的MEI(負(fù)載有MEI的脂質(zhì)體)。脂質(zhì)(優(yōu)選磷脂，如卵磷脂，例如氫化大豆卵磷脂粉末或液體卵磷脂)用作脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)形成組分以便產(chǎn)生脂質(zhì)體包封的MEI。當(dāng)使用卵磷脂時(shí)，需要加入增溶劑，例如甘油、乙醇或其他藥學(xué)上可接受的增溶劑。藥學(xué)上可接受的非極性溶劑(例如甘油三酯，包括辛酸和癸酸的中鏈甘油三酯)用作MEI的溶劑(分子載體)。為了制備負(fù)載MEI的脂質(zhì)體，加入疏水性抗氧化劑(如抗壞血酸棕櫚酸酯)，滲透劑(如麥芽糖糊精)和其他藥學(xué)上可接受的成分(如生育酚乙酸酯、棕櫚酸視黃酯、紅棕櫚油、輔酶Q)和基于脂質(zhì)體包封的MEI產(chǎn)生穩(wěn)定的藥物組合物所需的其他成分。