[發(fā)明專利]用于治療癡呆癥的含有多奈哌齊的透皮吸收制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880084013.8
• 申請(qǐng)日: 2018-11-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111542311B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張善瑀;申昌烈;金玎洙;金海鮮;車光浩;金泫貞;后藤正興
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東亞ST株式會(huì)社;KM特蘭斯達(dá)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/70
• 分類號(hào): A61K9/70;A61K47/10;A61K31/445;A61P25/28
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 殷爽

本發(fā)明涉及一種含有多奈哌齊的用于治療癡呆癥的透皮吸收制劑，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種含有：(a)作為有效成分的多奈哌齊；(b)作為增溶劑的丙二醇單辛酸酯；和(c)作為黏合基質(zhì)的苯乙烯?異戊二烯?苯乙烯嵌段共聚物的用于治療癡呆癥的透皮吸收制劑。根據(jù)本發(fā)明的用于治療癡呆癥的透皮吸收制劑同時(shí)具有弱皮膚刺激性和卓越的皮膚滲透性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種皮膚滲透性優(yōu)異的同時(shí)還具有卓越的物理化學(xué)穩(wěn)定性及低刺激性的含有多奈哌齊的癡呆癥治療用透皮吸收制劑。

背景技術(shù)

阿耳茨海默型癡呆癥是一種退化性疾病，指的是以記憶力減退、判斷力障礙、行動(dòng)障礙等復(fù)合型認(rèn)知障礙為其特征的綜合征。目前雖然還沒(méi)有完全搞清楚癡呆癥發(fā)生機(jī)制，但已知癡呆癥患者的腦中合成乙酰膽堿的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶比正常人減少了20-30％，而且作為神經(jīng)遞質(zhì)的乙酰膽堿的濃度減少了16-30％左右。因此，大家認(rèn)為增加腦中乙酰膽堿能提高癡呆癥患者的認(rèn)知能力。

同時(shí)，作為乙酰膽堿分解酶抑制劑的多奈哌齊是為了治療阿耳茨海默型癡呆癥而開(kāi)發(fā)的藥物，其代表性的市售產(chǎn)品有安理申口服片劑。但服用含多奈哌齊的口服片劑時(shí)，會(huì)因?yàn)檠袧舛燃眲√岣叨沟脨盒摹I吐或?yàn)a肚之類的副作用比較嚴(yán)重，吞咽能力較弱的老年患者在服藥的便利性方面存在著問(wèn)題。

由于該問(wèn)題而在國(guó)內(nèi)外針對(duì)含有多奈哌齊或其鹽的癡呆癥治療用透皮吸收制劑進(jìn)行了各種研究，但透皮吸收制劑的低皮膚滲透性、皮膚刺激性及析出晶體所導(dǎo)致的物理化學(xué)穩(wěn)定性問(wèn)題而至今為止依然沒(méi)有市售的含多奈哌齊的透皮吸收制劑。

換句話說(shuō)，含多奈哌齊的透皮吸收制劑由于低皮膚滲透性而需要加大透皮吸收制劑的尺寸以便把足夠量的藥物傳遞給皮膚。而且，為了增強(qiáng)皮膚滲透性而需要增加藥物濃度或大批量地使用滲透促進(jìn)劑時(shí)，將發(fā)生析出藥物晶體及刺激皮膚的問(wèn)題。

下面的諸多文獻(xiàn)涉及了為克服含多奈哌齊的透皮吸收制劑的低皮膚滲透性而進(jìn)行的研究成果，大韓民國(guó)專利公報(bào)第1454362號(hào)、大韓民國(guó)公開(kāi)專利公報(bào)第2016-0074433號(hào)、大韓民國(guó)專利公報(bào)第1485822號(hào)、大韓民國(guó)專利公報(bào)第1325104號(hào)、大韓民國(guó)專利公報(bào)第1239150號(hào)、大韓民國(guó)公開(kāi)專利公報(bào)第2012-0093293號(hào)、美國(guó)公開(kāi)專利公報(bào)第2013-0224262號(hào)、美國(guó)公開(kāi)專利公報(bào)第2010-0080842號(hào)等各種先前文獻(xiàn)。

譬如，大韓民國(guó)專利公報(bào)第1454362號(hào)涉及了透皮吸收制劑，該透皮吸收制劑包含作為活性成分的多奈哌齊、EVA黏合劑(主原料：聚乙烯醋酸乙烯酯共聚物)，皮膚滲透促進(jìn)劑(增溶劑)則含有包括吡咯烷酮衍生物、丙二醇單辛酸酯的C8-18的脂肪族衍生物、三醋精等，大韓民國(guó)公開(kāi)專利公報(bào)第2012-0093293號(hào)涉及了透皮吸收制劑，該透皮吸收制劑的活性成分包含多奈哌齊，黏合劑包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，吸收促進(jìn)劑(增溶劑)包括月桂醇、聚桂醇、三醋精等。

然而，大韓民國(guó)專利公報(bào)第1454362號(hào)為了防止多奈哌齊晶結(jié)晶化而使得EVA黏合劑包含松香酯樹(shù)脂，但是最大皮膚滲透性在尸體皮膚(Human?cadaver?skin)上僅僅是7.74ug/cm2/hr，大韓民國(guó)公開(kāi)專利公報(bào)第2012-0093293號(hào)也為了抑制多奈哌齊晶體的析出而含有添加了氫的甘油松香酯，大韓民國(guó)公開(kāi)專利公報(bào)第2012-0093293號(hào)所涉及的組分也大批量使用松香酯樹(shù)脂而呈現(xiàn)出中等程度的刺激性。

一般來(lái)說(shuō)，松香酯樹(shù)脂是為了讓透皮吸收制劑增加黏合力而予以配合的物質(zhì)，如同所述的現(xiàn)有發(fā)明，在含多奈哌齊的透皮吸收制劑的研究中也為了促進(jìn)皮膚滲透性而使用增溶劑(吸收促進(jìn)劑或皮膚滲透促進(jìn)劑)并且為了提高多奈哌齊的溶解度以避免析出晶體而大批量地使用松香酯樹(shù)脂，但大批量使用松香酯樹(shù)脂時(shí)會(huì)導(dǎo)致對(duì)皮膚的刺激增加。