[發明專利]通過施用抗原特異性配制品治療免疫性疾病

在審

• 申請號: 201880083040.3
• 申請日: 2018-10-25
• 公開（公告）號: CN111936160A
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: E·R·G·波特;C·J·利恩霍茨;P·澤倫森
• 申請（專利權）人: 阿萊羅治療有限公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/35;A61K39/39
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 王健

本發明涉及通過口腔粘膜施用配制品來治療自身免疫和變態反應性疾病，所述配制品由針對每種免疫性疾病適應癥的抗原、耐受劑和粘膜粘附性載體的優化組合組成。

技術領域

本發明涉及醫學和免疫學領域。本發明涉及通過施用配制品來治療免疫介導的病癥(disorder)(例如，自身免疫和變態反應性疾病)，所述配制品由針對每種免疫性疾病適應癥的抗原、耐受劑(tolerizing agent)和粘膜粘附性載體(mucoadhesive carrier)的優化組合組成。

背景技術

免疫系統具有在自身和非自身之間區分的任務。沿呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道存在的粘膜免疫系統具有與大量細菌和無害抗原(如食物、空氣傳播的抗原或共生菌群落)共存的額外負擔(burden)。粘膜免疫系統的關鍵特征是其保持對這些抗原耐受的能力，同時保留有效排斥病原體的能力。全身性地引入抗原，無論是通過注射還是損傷，都會導致炎性細胞的局部浸潤和特異性免疫球蛋白的產生。相反，在粘膜表面(例如在口腔、胃腸道和泌尿生殖道中)引入的抗原引起全身性地主動抑制針對那些抗原的免疫應答。通過經由口腔和胃腸道的粘膜表面施用抗原來特異性誘導這些經調節的應答被稱為口服耐受性?？诜┯每乖瓡е氯頍o反應性，并且是具有不良副作用的免疫遏制性醫學發明(例如，類固醇類)的一種有吸引力的替代。已經提出經由粘膜的耐受性誘導是針對自身免疫、變態反應性和炎性疾病的疾病改良治療策略。

以下對本發明背景的討論僅是為讀者提供理解本發明的幫助，并不承認是描述或構成本發明的現有技術。

免疫介導的病癥(例如自身免疫和變態反應性疾病或抗藥物抗體(ADA))給患者和社會帶來了沉重負擔，導致生活質量下降和巨額成本。而且，在沒有可接受的副作用或在社會上是合適的情況下，不存在適當的治療。當前對自身免疫性疾病的治療很大程度上是姑息性的，通常是免疫遏制性(immunosuppressive)的或抗炎性的。甾體或NSAID治療限制了許多自身免疫性疾病的炎性癥狀。靜脈免疫球蛋白治療用于多種自身免疫性疾病。已經顯示出更多特異性免疫調節療法(例如TNFα拮抗劑依那西普)用于治療類風濕性關節炎(RA)。然而，這些免疫療法可能會與增加的不良作用(例如增加的對感染的易感性)的風險相關。乳糜瀉，一種可由麩質(麥谷蛋白和麥膠蛋白)觸發的慢性小腸炎癥表征的自身免疫樣免疫介導的病癥，可以僅通過社會限制性飲食被有效地治療，所述社會限制性飲食需要終生禁食含有小麥、黑麥或大麥的食物。嚴格的無麩質飲食可導致腸的愈合，但對麩質的不耐受是永久性的。

因此，誘導抗原特異性口服耐受性療法將是有吸引力的治療方法。盡管口服耐受性首次描述于1911年，但直到1970年代后期，研究者才開始設法解決涉及的機制(Mayerand Shao,Nat Rev Immunol.2004,4:407-419)。已經提出了幾種用于發展口服耐受性的機制，范圍從抗原特異性T細胞的缺失、免疫偏離和誘導無反應性(anergy)至由Treg遏制(Mucida et al.,J Clin Invest.2005,115:1923–1933)。用于治療和預防應用的分子的靶向性和更有效的遞送是制藥工業的優先項。有效的策略應通過將分子聚焦在所希望的作用位點上來減少所需要的劑量、增加安全性并提高功效。與注射相比，藥物和疫苗遞送的粘膜途徑提供了許多邏輯學和生物學優勢。口腔粘膜遞送(如經由舌下或頰(buccal)途徑)是特別有吸引力的，這是由于易于施用,使其與吞咽片劑存在困難的個體(例如，兒童)非常相關。此外，在免疫療法的背景下，存在靶向發育中的兒童免疫系統的預防益處的強大科學依據，而經由口腔粘膜途徑的免疫療法可以做到這一點。