[發明專利]TDP-43相關疾病的預防和治療

在審

• 申請號: 201880082308.1
• 申請日: 2018-10-19
• 公開（公告）號: CN111601814A
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: E.馬科圖利;D.阿爾米納納;M.莫里斯;R.德林格爾
• 申請（專利權）人: 益力舒健康公司
• 主分類號: C07H19/213
• 分類號: C07H19/213
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;李唐

本文提供了與治療和/或預防與TDP?43的細胞質積累有關的疾病或病癥相關的方法和組合物，所述治療和/或預防是通過向受試者給予(例如，向受試者口服給予)包含煙酰胺核苷和/或紫檀芪的組合物進行的。

相關申請的交叉引用

本申請要求2017年10月19日提交的美國臨時申請號62/574477的權益；據此通過引用將其整體并入。

背景

許多神經退行性疾病的特征在于在神經肌肉系統細胞中不溶性蛋白的沉積。分子神經病理學的進步已允許基于不溶性蛋白積累的神經退行性疾病分類系統。微管相關的tau蛋白是一種在健康的神經元中具有重要的功能，但在目前統稱為tau蛋白病的疾病中形成不溶性沉積物的蛋白。tau蛋白病包括超過20種臨床病理實體，包括肌萎縮性側索硬化ALS、進行性核上性麻痹、皮克氏病、皮質基底節變性和腦炎后帕金森病。最近的研究表明，幾乎所有ALS和其他許多Tau蛋白病病例都具有共同的神經病理學，其特征為TAR-DNA結合蛋白(TDP)-43陽性蛋白包涵體的沉積。

盡管有最近的進展，但是TDP-43相關的疾病和病癥的患者的治療選擇仍受到限制。因此，需要開發用于此類疾病和病癥的新的有效療法。

概述

本文提供涉及通過向受試者給予(例如，向受試者口服給予)包含式I或式II化合物(例如，煙酰胺核苷)和/或式III化合物(例如，紫檀芪)的組合物來治療與TDP-43的細胞質積累有關的疾病或病癥的方法和組合物。在一些實施方案中，受試者表現出TDP-43的細胞質積累(例如，受試者中至少一些神經元中總TDP-43的至少1％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％在神經元的細胞質中)(例如，在受試者的神經元中)。在一些實施方案中，受試者攜帶與TDP-43的細胞質積累有關的突變。在一些實施方案中，受試者攜帶與增加的細胞質積累相關的TDP-43變體蛋白。

在一些實施方案中，該疾病或病癥是阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化癥、關島帕金森病癡呆綜合征、嗜銀粒病、普吉斯癡呆癥、慢性創傷性腦病、鈣化的彌散性神經原纖維纏結、唐氏綜合征、家族性英國癡呆癥、家族性丹麥癡呆癥、額葉癡呆、額顳小葉變性、Gertmann-Straussler-Scheinker病、球狀神經膠質tau蛋白病、具有球狀神經膠質包涵體的白質tau蛋白病、Guadeloupean帕金森病伴癡呆癥、Guadeloupean進行性核上性麻痹、多系統萎縮、肌強直性營養不良、具有腦鐵積累的神經變性、Hallevorden-Spatz病、泛酸激酶相關神經變性、神經原纖維纏結主導性癡呆、Niemann-Pick病C型、皮克氏病、前腦炎帕金森病、朊蛋白腦淀粉樣血管病、進行性核上性麻痹、SLC9 A6相關性智力遲鈍或亞急性硬化性全腦炎。

在一些實施方案中，本文公開的方法包括測試分析從受試者獲得的樣品(例如，腦脊髓樣品)中細胞的細胞質中TDP-43的量。在某些實施方案中，本文提供的方法包括確定獲自受試者的樣品是否包含編碼與TDP-43的細胞積累增加有關的突變的核酸(例如DNA或RNA)。在一些實施方案中，該方法包括測試獲自受試者的樣品(例如，腦脊髓樣品)中是否存在與細胞質積累增加有關的TDP-43變體蛋白。在一些實施方案中，如果檢測到TDP-43的細胞質積累增加、存在編碼與TDP-43的細胞質積累增加有關的突變的核酸和/或與TDP-43的細胞質積累增加有關的TDP-43蛋白變體，則選擇該受試者用包含式I或式II的化合物(例如，煙酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的組合物進行治療。在一些實施方案中，如果選擇受試者用組合物治療，則向受試者給予該組合物。

在一些實施方案中，確定細胞質中TDP-43的量包括使細胞與對TDP-43特異性的抗體接觸。在一些實施方案中，如果樣品細胞中總的TDP-43的至少1％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％在細胞的細胞質中，則TDP-43已經在細胞質中積累。在其他實施方案中，如果樣品細胞中細胞質中TDP-43的量大于來自健康受試者的樣品，則TDP-43已在細胞質中積累。