[發明專利]貯存穩定的混合物

在審

• 申請號: 201880081193.4
• 申請日: 2018-12-17
• 公開（公告）號: CN111479562A
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發明（設計）人: 多米尼克·約瑟夫·布魯納;勞雷·克拉薩達蒂;馬丁·雷托·加迪恩;羅蘭·舒普弗
• 申請（專利權）人: 帝斯曼知識產權資產管理有限公司
• 主分類號: A61K31/04
• 分類號: A61K31/04;A23K20/105;A23K20/111;A23K20/132;A23K20/10;A23K20/28;A23K50/10;A23K30/00
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 譚玲玲

本發明涉及含有丙二醇單硝酸酯及其衍生物的改進制劑，以及此類制劑的生產。

本發明涉及包含丙二醇單硝酸酯及其衍生物的貯存穩定的混合物，以及此類形式的生產和用途。

地球周圍空氣的溫度正在升高，該過程被稱為全球變暖。減少這種變暖效應的主要焦點之一是減少排放到大氣中的溫室氣體的量。溫室氣體從幾個不同的天然和人工來源排放；然而，最重點的兩個來源是農業產業和化石燃料工業。在農業中，反芻動物，特別是牛，是生物甲烷形成的主要貢獻者，并且據估計，阻止由反芻動物形成甲烷會幾乎穩定大氣中的甲烷濃度。

已報道1,3-丙二醇單硝酸酯(以下稱為丙二醇單硝酸酯，或PDMN)及其衍生物在減少反芻動物的甲烷形成而不會以對動物有害的方式影響微生物發酵方面非常有效(WO2012/084629)。

然而，已經發現當被吸收到飼料行業中常用的標準載體體系上時，丙二醇單硝酸酯及其衍生物不能在常規貯存條件下有效保留。此外，已經發現將吸收在二氧化硅上的丙二醇單硝酸酯摻入標準飼料預混物中甚至會進一步降低所述標準飼料預混物的貯存穩定性。然而，對于飼料行業而言，缺乏對常規產品形式中的活性物質的保留是非常不希望的，因為相應地，在沒有不當負擔(即復雜的包裝、在使用前對活性物質含量的分析或過量投配)的情況下，適當的劑量是不可能的。此外，所有這些方法都會增加顯著的附加使用成本，這是不容易被最終用戶接受的。

因此，存在對這樣的產品形式和方法的持續需求，所述產品形式和方法通過使得能夠在一段時間內貯存而不會顯著損失活性物質(即丙二醇單硝酸酯或其衍生物)而克服了上述問題。

令人驚奇的是，現已發現將粘土礦物加入到吸收在二氧化硅上的丙二醇單硝酸酯的粉末制劑中，以及在將所述粉末制劑摻入礦物預混物中之后，顯著增加了丙二醇單硝酸酯的保留。

因此，在第一實施方式中，本發明涉及一種貯存穩定的混合物(I)，所述貯存穩定的混合物(I)包含：

(a1)粉末制劑(A)，所述粉末制劑(A)包含

(i)式(I)化合物

其中

n為1到15的整數，

R¹選自由以下項組成的組：H、C₁-C₆烷基、苯基、-OH、-NH₂、-CN、-COOH、-O(C＝O)R⁸、-NHC(＝O)R⁸、SO₂NHR⁸，以及-ONO₂，并且

R⁸為C₁-C₆烷基、苯基、吡啶基(諸如優選為2-吡啶基)

前提條件是當n3時，烴鏈可被-O-或-NH-中斷，以及

(ii)二氧化硅，以及

(a2)至少一種粘土礦物。

在一個優選的實施方式中，粘土礦物選自由硅酸鎂、硅酸鈉和/或硅酸鈣礦物(例如海泡石和膨潤土)組成的組，因為與硅酸鋁礦物(沸石)相比，這些礦物導致了特別有利的保留。

如本文所用的術語“貯存穩定的”是指與沒有至少一種粘土礦物的相應混合物相比，在根據本發明的混合物中式(I)化合物的保留得到改善。優選地，與沒有任何粘土礦物的相應混合物相比，保留改善了至少10％，更優選至少20％，最優選至少30％。

在本發明的所有實施方式中，至少一種粘土礦物(總計)與粉末制劑的重量比(w/w)選自50:1至1:5的范圍，優選地40:1至1:2的范圍，最優選地30:1至1:1或20:1至1:1的范圍。其他合適的范圍包括200:1至1:1、100:1至1:1、200:1至1.5:1、100:1至1.5:1。