[發(fā)明專利]制備用于通過酶還原合成光學(xué)活性β-氨基醇的中間體的方法以及新型合成中間體

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880080914.X
• 申請日: 2018-12-19
• 公開（公告）號: CN111836899A
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: C·柯林斯;G·波托里尼;M·薩達(dá);F·嘎里斯;F·尼斯克;A·比安基;C·比阿吉;R·迪法比歐;S·榮佐尼;S·伯托羅;A·普蘭第;S·麥歐拉那
• 申請（專利權(quán)）人: 歐倫股份公司
• 主分類號: C12P13/02
• 分類號: C12P13/02;C07C233/16;C07C233/30;C07C271/16;C07C271/18
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 江磊;余穎

本發(fā)明的主題是制備中間體的方法，該中間體用于通過酶還原相應(yīng)的β?氨基酮來合成光學(xué)活性的β?氨基醇。本發(fā)明的主題還是所述新型合成中間體及其在制備活性藥物成分中的用途，所述活性藥物成分包括維蘭特羅及其鹽等。

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本發(fā)明的主題是制備中間體的方法，該中間體用于通過酶還原相應(yīng)的β-氨基酮來合成光學(xué)活性的β-氨基醇。本發(fā)明的主題還是所述新型合成中間體及其在制備活性藥物成分中的用途，所述活性藥物成分包括維蘭特羅及其鹽等。

技術(shù)領(lǐng)域

氨基醇，特別是手性苯基-β-氨基醇是合成活性藥物成分中非常重要的合成子；它們的基本結(jié)構(gòu)例如存在于激素腎上腺素和去甲腎上腺素中，用于治療心臟疾病的藥物(例如索他洛爾和阿布他明(arbutamine))中，用于治療哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物(例如維蘭特羅，沙丁胺醇，可爾特羅(colterol)，異丙腎上腺素)中，以及其他天然產(chǎn)物(例如天然抗病毒產(chǎn)物 (+)替巴胺(tembamide))中。

光學(xué)活性β-氨基醇也具有工業(yè)意義，因?yàn)樗鼈兛捎米鞑煌愋偷牟粚ΨQ合成中的手性配體或助劑。

鑒于此類分子的重要性，這些年來已經(jīng)開發(fā)了許多合成方法。

最初，最常用的合成途徑是外消旋氨基醇的光學(xué)活性化學(xué)化合物的手性拆分，因?yàn)槠湓诠鈱W(xué)純度方面很有希望，但是不幸的是，這種合成途徑在產(chǎn)率上并不方便。

最近已經(jīng)開發(fā)了不同的對映選擇性合成方法，就產(chǎn)率而言，其比拆分更有效。例如，已知基于化學(xué)還原酮的方法和基于在立體選擇性催化劑和配體存在下氫化的方法。

化學(xué)類型的對映選擇性還原意味著使用潛在危險的試劑，非常昂貴的配體，并且通常不會產(chǎn)生對映體過量高于97-98％的醇。因此，獲得的粗化合物需要隨后的純化。

氫化通常涉及使用高壓，昂貴的金屬催化劑，并且由于過度的還原(“過還原”)或由于分子其他部分的次級反應(yīng)，常常會產(chǎn)生雜質(zhì)。

還已知使用能夠?qū)Ⅳ驶€原為羥基的生化試劑。在這些生化方法中，最常用于此類反應(yīng)的是使用酵母菌。但是，酵母菌的使用帶來許多缺點(diǎn)，例如由于往往逐漸改變的酵母菌的雜交品種的增殖，因?yàn)樾枰叨认♂尪鴮?dǎo)致隨時間推移結(jié)果難以再現(xiàn)，以及由于存在大量生物質(zhì)而導(dǎo)致的所需產(chǎn)物的難以收集。

如申請WO2017/001907中所述，另一種生化方法提供了使用酶進(jìn)行羰基、特別是α-鹵素-酮的對映選擇性還原。該方法提供了將鹵代酮還原為鹵代醇，然后用胺進(jìn)行烷基化以產(chǎn)生所需氨基醇。缺點(diǎn)是，在存在胺(堿)的情況下，鹵代醇往往會生成相應(yīng)的環(huán)氧化物，在胺本身存在的情況下，該環(huán)氧化物會在1和2位低選擇性地打開，從而導(dǎo)致副產(chǎn)品的形成。

反應(yīng)方案：

因此，在WO2017/001907中使用的過程中，在酶還原結(jié)束時，對芐基 OH進(jìn)行保護(hù)，以在胺烷基化之后將其脫保護(hù)。

為了解決上述問題，申請人嘗試將β-氨基酮直接酶還原為β-氨基醇，以使胺基已經(jīng)引入在所需的位置。然而，在這種類型的底物上使用酶表現(xiàn)出相當(dāng)大的困難，并且不能有效地進(jìn)行還原。

發(fā)明目的

本發(fā)明的目的是提供一種適合制備用于合成光學(xué)活性β-氨基醇的中間體的方法，即使在工業(yè)規(guī)模上也具有良好的產(chǎn)率和高的對映體過量。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種適合于制備用于合成光學(xué)活性β-氨基醇的中間體的酶法，該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。

本發(fā)明的另一個目的是提供新穎的中間體，該中間體可以具體但不僅限于用于制備維蘭特羅，腎上腺素，去甲腎上腺素，R-沙丁胺醇，R-可爾特羅，R-異丙腎上腺素，(-)-阿布他明及其鹽。

發(fā)明詳述