[發(fā)明專利]治療心力衰竭的改良化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880080366.0
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN111630168B
• 公開（公告）日: 2023-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T·圖姆;S·巴特凱;A·福因奎諾斯
• 申請（專利權(quán)）人: 漢諾威醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C12N15/113
• 分類號(hào): C12N15/113;A61K31/712;A61P9/00
• 代理公司: 中國貿(mào)促會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 鄭天松

本發(fā)明涉及寡核苷酸，其是微小RNA?miR?132的有效抑制劑，并且其在醫(yī)學(xué)中，特別是在預(yù)防或治療心臟和/或纖維化疾病中的用途。

【說明】

本發(fā)明涉及寡核苷酸，其是微小RNA?miR-132的有效抑制劑，及其在醫(yī)學(xué)中，特別是在預(yù)防或治療心臟疾病和/或纖維化疾病中的用途。

心力衰竭是世界上導(dǎo)致死亡的主要病理原因之一。心肌梗塞(MI)是心力衰竭的最重要原因，因?yàn)镸I導(dǎo)致隨后的心臟逐步重塑，導(dǎo)致心力衰竭且預(yù)后不良。當(dāng)前用于心力衰竭的治療藥理學(xué)選擇包括血管緊張素調(diào)節(jié)劑，β阻滯劑，利尿劑，醛固酮拮抗劑，中性溶酶抑制劑與血管緊張素II受體阻滯劑的組合，血管擴(kuò)張劑或正性肌力藥。盡管一些臨床研究表明，所有這些藥物導(dǎo)致的心力衰竭引起的死亡率均顯著降低，但5年死亡率仍然保持在近50％的水平，仍是無法接受的。因此，非常需要開發(fā)用于心力衰竭的新且更有效的治療方法。

心肌的病理性肥厚生長可導(dǎo)致心臟重塑，心力衰竭和心源性猝死的發(fā)展。心肌肥大生長是對因心臟容量和/或壓力超負(fù)荷引起的心臟壁壓力增加的反應(yīng)。最初，心臟肥大是一種旨在減少壁應(yīng)力并增加心輸出量的補(bǔ)償機(jī)制。然而，長時(shí)間的心臟肥大會(huì)發(fā)展為收縮功能障礙，心臟代償失調(diào)，最后是心力衰竭(Hill和Olson，2008年；Barry和Townsend，2010年)。從生理性肥大到病理性肥大的轉(zhuǎn)變可能取決于許多因素，包括通過凋亡或壞死導(dǎo)致的心肌細(xì)胞丟失，自噬改變，收縮反應(yīng)缺陷，鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，腎上腺素能受體脫敏或心臟纖維化(Hill和Olson，2008；Barry和Townsend，2010)。肥大信號(hào)主要由胰島素信號(hào)途徑介導(dǎo)(DeBosch和Muslin，2008；Barry和Townsend，2010)。胰島素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)都通過IGF-1受體激活心肌細(xì)胞的促肥大途徑，后者可激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)(McMullen?et?al.，2004)。PI3K活性通過其磷酸化作用導(dǎo)致絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt活化，而活性Akt磷酸化抗肥大的FoxO轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)致它們的不穩(wěn)定和阻止核定位(Datta等，1999；Skurk等，2005；Ronnebaum和Patterson，2010)。相反，sirtuin-1(Sirt-1)對FoxO因子的乙?；饔脤?dǎo)致其穩(wěn)定和核易位(Frescas?et?al.，2005)。穩(wěn)定的FoxO轉(zhuǎn)錄因子位于細(xì)胞核中，以調(diào)節(jié)抗肥大基因的表達(dá)。FoxO蛋白的抗肥大功能主要是通過Fox因子的抗肥大基因靶標(biāo)(如atrogin-1)的表達(dá)來抑制促肥大的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸信號(hào)通路來介導(dǎo)的(Ni?et?al.，2006；Ronnebaum?and?Patterson，2010；格拉斯，2010)。此外，F(xiàn)oxO轉(zhuǎn)錄因子還誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡并調(diào)節(jié)自噬(Ronnebaum和Patterson，2010年)。

已顯示微小RNA在不良心臟重塑中具有關(guān)鍵作用。WO?2013/034653描述了miR-132和/或miR-212可誘導(dǎo)心臟肥大，因此構(gòu)成心力衰竭治療的潛在治療靶標(biāo)。

WO?2016/042561描述了通過向受試者施用治療有效量的與人miR-132的核苷酸序列基本互補(bǔ)的多核苷酸試劑來治療脂質(zhì)相關(guān)病癥的方法。

本發(fā)明人已經(jīng)鑒定了新型的寡核苷酸類似物，其是心肌細(xì)胞中miR-132表達(dá)的有效抑制劑。在以下稱為CDR132L的寡核苷酸類似物是由具有核苷間硫代磷酸酯鍵的DNA和LNA構(gòu)件組成的混聚體。它在人肝細(xì)胞系和分離的新生大鼠心肌細(xì)胞中沒有明顯的毒性。此外，顯示出，與具有相同核苷酸序列但LNA構(gòu)件的分布不同的其他寡核苷酸類似物相比，CDR132L表現(xiàn)出優(yōu)異的作用。