[發(fā)明專利]使用熱點(diǎn)進(jìn)行的新抗原鑒別

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880079601.2
• 申請(qǐng)日: 2018-10-10
• 公開（公告）號(hào): CN111465989A
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·布里克-沙利文;T·F·鮑徹;R·耶冷斯凱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 磨石腫瘤生物技術(shù)公司
• 主分類號(hào): G16B40/00
• 分類號(hào): G16B40/00;G16B40/10;A61K35/13;C12Q1/68;G01N33/50;G01N33/574
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;袁元

1.一種用于鑒別來(lái)自受試者的一種或多種腫瘤細(xì)胞的可能呈遞于所述腫瘤細(xì)胞表面上的一種或多種新抗原的方法，所述方法包括以下步驟：

從所述受試者的所述腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞獲得外顯子組、轉(zhuǎn)錄組或全基因組核苷酸測(cè)序數(shù)據(jù)中的至少一種，其中所述核苷酸測(cè)序數(shù)據(jù)被用于獲得代表通過比較來(lái)自所述腫瘤細(xì)胞的核苷酸測(cè)序數(shù)據(jù)和來(lái)自所述正常細(xì)胞的核苷酸測(cè)序數(shù)據(jù)鑒別的新抗原集合中每一種新抗原的肽序列的數(shù)據(jù)，其中每一種新抗原的肽序列包含至少一個(gè)使其不同于從所述受試者的正常細(xì)胞鑒別的相應(yīng)野生型肽序列的變化；

將每種新抗原的肽序列編碼成相應(yīng)的數(shù)字矢量，每個(gè)數(shù)字矢量包含有關(guān)構(gòu)成所述肽序列的多個(gè)氨基酸和所述肽序列中氨基酸的位置集合的信息；

將每種新抗原的肽序列與所述受試者的核苷酸測(cè)序數(shù)據(jù)的多個(gè)k聚體單元中的一個(gè)或多個(gè)k聚體單元相關(guān)聯(lián)；

使用計(jì)算機(jī)處理器將所述數(shù)字矢量和一個(gè)或多個(gè)相關(guān)聯(lián)的k聚體單元輸入機(jī)器學(xué)習(xí)呈遞模型中，以產(chǎn)生對(duì)于該新抗原集合的呈遞可能性集合，該集合中的每個(gè)呈遞可能性代表了相應(yīng)新抗原由所述受試者的腫瘤細(xì)胞表面上的一個(gè)或多個(gè)MHC等位基因呈遞的可能性，所述機(jī)器學(xué)習(xí)呈遞模型包含：

至少基于訓(xùn)練數(shù)據(jù)集鑒別的多個(gè)參數(shù)，所述訓(xùn)練數(shù)據(jù)集包含：

對(duì)于多個(gè)樣品中的每個(gè)樣品，通過質(zhì)譜測(cè)量與被鑒別為存在于所述樣品中的MHC等位基因集合中的至少一種MHC等位基因結(jié)合的肽的存在獲得的標(biāo)記；和

對(duì)于每個(gè)樣品，編碼為包含有關(guān)構(gòu)成所述肽的多個(gè)氨基酸和所述肽中氨基酸的位置集合的信息的數(shù)字矢量的訓(xùn)練肽序列；和

對(duì)于每個(gè)樣品，對(duì)于所述樣品的每個(gè)訓(xùn)練肽序列，所述訓(xùn)練肽序列與所述訓(xùn)練肽序列的核苷酸測(cè)序數(shù)據(jù)的多個(gè)k聚體單元中的一個(gè)或多個(gè)k聚體單元之間的關(guān)聯(lián)，

其中多個(gè)參數(shù)的子集代表所述一個(gè)或多個(gè)k聚體單元的呈遞熱點(diǎn)的存在或不存在；以及

代表作為輸入接收的所述數(shù)字矢量和所述一個(gè)或多個(gè)k聚體單元與根據(jù)所述數(shù)字矢量、所述一個(gè)或多個(gè)k聚體單元和所述參數(shù)作為輸出生成的所述呈遞可能性之間的關(guān)系的函數(shù)；

基于所述呈遞可能性集合選擇所述新抗原集合的子集，以產(chǎn)生選定的新抗原的集合；以及

回收所述選定的新抗原的集合。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述數(shù)字矢量輸入所述機(jī)器學(xué)習(xí)呈遞模型包括：

將所述機(jī)器學(xué)習(xí)呈遞模型應(yīng)用于所述新抗原的肽序列，以基于所述肽序列的特定位置處的特定氨基酸生成所述一個(gè)或多個(gè)MHC等位基因各自的依賴性分?jǐn)?shù)，所述依賴性分?jǐn)?shù)指示所述MHC等位基因是否會(huì)呈遞所述新抗原。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中將所述數(shù)字矢量輸入所述機(jī)器學(xué)習(xí)呈遞模型另外包括：

變換所述依賴性分?jǐn)?shù)以產(chǎn)生每一MHC等位基因的相應(yīng)獨(dú)立等位基因可能性，由此指示所述相應(yīng)MHC等位基因會(huì)呈遞所述相應(yīng)新抗原的可能性；及

將所述獨(dú)立等位基因可能性組合以產(chǎn)生所述新抗原的呈遞可能性。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述變換所述依賴性分?jǐn)?shù)將所述新抗原的呈遞建模為在一個(gè)或多個(gè)MHC等位基因之間相互排斥。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中將所述數(shù)字矢量輸入所述機(jī)器學(xué)習(xí)呈遞模型另外包括：

變換所述依賴性分?jǐn)?shù)的組合以產(chǎn)生呈遞可能性，其中變換所述依賴性分?jǐn)?shù)的組合將所述新抗原的呈遞建模為在一個(gè)或多個(gè)MHC等位基因之間存在干擾。

6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述呈遞可能性集合通過至少一個(gè)或多個(gè)等位基因非相互作用特征進(jìn)一步鑒別，并且另外包括：

將所述機(jī)器學(xué)習(xí)呈遞模型應(yīng)用于所述等位基因非相互作用特征，以產(chǎn)生所述等位基因非相互作用特征的依賴性分?jǐn)?shù)，所述依賴性分?jǐn)?shù)指示所述相應(yīng)新抗原的肽序列是否將基于所述等位基因非相互作用特征而被呈遞。