[發明專利]通過調控體內脂質平衡以治療非病毒感染型肝細胞癌的方法與組成物

在審

• 申請號: 201880079129.2
• 申請日: 2018-10-05
• 公開（公告）號: CN112188900A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 蔡世峰;林永豐;徐寧
• 申請（專利權）人: 財團法人衛生研究院
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司 11228
• 代理人: 李巖

本發明提供一種用于治療無肝炎病毒感染病史的肝細胞癌(HCC)患者的方法與組成物。本發明特別是關于一種通過基因工程技術標靶調控與控制體內脂質平衡相關基因，尤其是通過調控CD36的增幅或ABCG4的缺失，來治療非因B型肝炎病毒及/或C型肝炎病毒感染引起的肝細胞癌(NBNC?HCC)患者的方法。

技術領域

本發明關于一種用于無肝炎病毒感染病史的患者治療肝細胞癌(HCC)的方法與組成物。更特別地，本發明關于一種通過改變體內與脂質平衡相關的基因表現，尤其是通過調控體內CD36基因增幅及/或ABCG4基因缺失以治療非B型/C型肝炎病毒感染型肝細胞癌(NBNC-HCC)的方法與組成物。

背景技術

肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma)是一種發生于肝臟的惡性腫瘤，為全球排名第五的高發生性癌癥，全球每年約有66萬人死于此疾病(Jemal,A.et al.CA Cancer JClin.57,43-66,2007；El-Serag,H.B.N Engl J Med.365,1118-1127,2011)，已知肝細胞癌通常與B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)的感染有關(Farazi,P.A.,DePinho,R.A.Nat Rev Cancer6,674-687,2006)。然而，最近有相關文獻指出由代謝失調所致的肝細胞癌的發生率有上升的情形(Starley,B.Q.et al.Hepatology51,1820-1832,2010；Fujiwara,N et al.J Hepatol.S0168-8278,32328-32340,2017)，惟在此類缺乏肝炎病毒感染病史的患者中，導致HCC的相關分子機制仍不清楚。

目前，通過疫苗與抗病毒藥物來控制肝炎病毒感染型肝細胞癌有很明顯的成效，但除此之外，最近對肝細胞癌的致病原因卻有了不一樣的觀點，在美國、日本、歐洲與澳洲，因為糖尿病與肥胖的盛行，非酒精性脂肪肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease)的普及率正逐漸上升，而因其中非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)所致的肝細胞癌的數量也隨之上升。

基因組上的不穩定性是許多癌癥共有的特點，包括肝細胞癌(Niu,Z.S etal.World J Gastroenterol.22,9069-9095,2016)，通過檢測染色體上的異常，許多與癌癥相關的基因變化也被確定與證實，但是這些相關研究尚無法解釋基因上的改變與致肝細胞癌的危險因子間有特定關系。

本發明通過檢測不同肝炎病毒感染史的肝細胞癌臨床與基因組上的特征，發現兩個與調控體內脂質平衡相關的基因：CD36與ABCG4，在不具有B型肝炎病毒與C型肝炎病毒感染史的肝細胞癌病患者體內表現異常，通過統計公開的基因組數據庫中可獲得的信息，也能支持本發明所提出調控體內脂質平衡的基因在肝細胞癌腫瘤生成過程中扮演重要角色。

發明內容

本發明取自于BGI數據組的肝細胞癌患者樣本中，發現有25％的樣本具有CD36基因增幅(amplification)的表現，并且相較于B型肝炎病毒感染的肝細胞癌樣本，此增幅表現于非B型、非C型肝炎病毒感染的肝細胞癌樣本中更為普遍。通過檢測CD36與ABCG4的拷貝數(copy number)，發現于國際腫瘤基因組聯盟(ICGC)肝細胞癌樣本中，15.6％具有CD36基因增幅，10.3％具有ABCG4基因缺失(deletion)；癌癥基因體圖譜計劃(TCGA)的肝細胞癌樣本中，15.3％具有CD36基因增幅，9.7％具有ABCG4基因缺失。

因此，本發明提供一種用以預防或治療非B型、非C型肝炎病毒感染的肝細胞癌(NBNC-HCC)的方法，其包含施以一用于調控體內脂質平衡相關基因變異的抑制劑。